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Introducción
Según el Global Cancer Observatory (Globocan) 1, en el año 2020 se presentaron 18 094 716 casos nuevos de cáncer. Esta enfermedad sigue siendo la segunda causa de muerte, después de las enfermedades cardiovasculares. A nivel mundial, de todos los tipos de cáncer, el más común es el cáncer de mama (25,7 %), y la principal causa de muerte (14 %) por cáncer entre las mujeres, lo que ocasiona 684 996 decesos al año 2.
El cáncer de mama es una enfermedad genética compleja y heterogénea, que en la gran mayoría de los casos es de etiología desconocida, y tiene una predisposición hereditaria en alrededor del 5‐10 %. Es causada por mutaciones germinales en genes de susceptibilidad al desarrollo del cáncer, como BRCA1 y BRCA2, los cuales son responsables del 30‐50 % de los casos hereditarios de cáncer de mama y ovario. Por otro lado, el 15‐20 % del total presenta agregaciones familiares con un patrón de herencia menos evidente 3.
La predisposición al cáncer de mama tiene alta heterogeneidad genética en la línea germinal, los genes de susceptibilidad al cáncer de mama se pueden clasificar en tres grupos de acuerdo con su prevalencia en la población y los riesgos que confieren 4:
1. Genes de baja frecuencia y alto riesgo: Identificados mediante análisis de ligamiento y clonación posicional, entre los cuales se incluyen BRCA1, BRCA2, TP53, PTEN, LKB1/STK11, CDH1, RAD51C, que se han encontrado en familias con múltiples casos de cáncer de mama. La frecuencia de las mutaciones en estos genes es muy baja en la población general (frecuencia de portadores ≤ 0,1 %), sin embargo, cuando estos se encuentran presentes el riesgo que confieren de padecer cáncer es elevado (RR > 10), lo que da lugar a patrones de herencia de carácter autosómico dominante. A nivel global, suponen aproximadamente el 20‐25 % del componente genético del riesgo de cáncer de mama.
2. Genes de baja frecuencia y moderado riesgo: Destacan los genes ATM, CHEK2, PALB2 y BRIP1, que se han identificado mediante estudios de genes candidatos por su interacción con BRCA1 y BRCA2 o por su participación en las mismas vías de reparación del ADN. Estudios de asociación, que comparan casos de cáncer de mama familiar con controles, han demostrado que estos alelos se caracterizan por ser poco frecuentes (frecuencia de portadores ≤1 %) y conferir riesgo moderado de padecer la enfermedad (RR: 2‐4) 5.
3. Genes de elevada frecuencia y bajo riesgo: Esta categoría se ha identificado a través de estudios genómicos de asociación (GWAS: genome‐wide association scans) de cientos de miles de polimorfismos de nucleótido único (SNP, por sus siglas en inglés) en extensas series de miles de casos de cáncer de mama y controles. Existen cerca de 22 genes cuyas variantes son frecuentes en la población general (frecuencia de portadores hasta el 50 %) y confieren bajo riesgo (RR < 1,25 en heterocigosis y RR < 1,65 en homocigosis), el cual es acumulativo cuando se combina con otros genes, por lo que se habla de un modelo poligénico de susceptibilidad al cáncer 6. Se ha estimado que está asociado con la etiología del 8 % del cáncer hereditario en la población general 7 (Tabla 1).
Tabla 1 Clasificación de los genes de susceptibilidad al cáncer de mama
| Baja frecuencia y alto riesgo | Baja frecuencia y moderado riesgo | Elevada frecuencia y bajo riesgo | |
|---|---|---|---|
| Genes | BRCA1, BRCA2, TP53, PTEN, RAD51C, LKB1/STK11, CDH1 Rara (<0,1 %)>10 | ATM, CHEK2, PALB2, BRIP1 Rara (<1 %) 2‐4 | CASP8, FGFR, 8q24, 21q21Común (>10 %)<1,25 en heterocigosis <1,65 en homocigosis ElevadoEstudios casos‐controles, estudios pangenómicos 5‐8 % |
| Frecuencia poblacional Riesgo relativo (RR) | |||
| Riesgo atribuible poblacional Estrategia de identificación | PequeñoAnálisis de ligamiento y clonación posicional 20‐25 % | PequeñoEstudio de genes candidatos2‐5 % | |
| % explicable de cáncer hereditario |
Adaptado de Stratton et al.4.
El objetivo consiste en elaborar el primer reporte de mutación patogénica germinal en el gen ATM asociado a cáncer de mama de una paciente atendida en Medellín, Colombia.
Caso clínico
Se trata de una mujer de 35 años, ama de casa, residente en Yarumal, Antioquia. Funcionalidad clínica ECOG 0, sin historia familiar de cáncer, con antecedente patológico del año 2017 de carcinoma ductal infiltrante, tipo no especial (NOS), grado histológico 2 (GH), clasificada según TNM en estadio IIIB (T4b N1 M0), la expresión de receptores para estrógenos y progesterona fue positiva, HER2 3+ y KI67 5 %, con un subtipo intrínseco luminal B HER2+. Se realizó el tratamiento con quimioterapia neoadyuvante con doxorrubicina junto con ciclofosfamida por 4 ciclos cada 21 días, y paclitaxel junto con trastuzumab por 12 ciclos cada 7 días, posteriormente, fue sometida a una mastectomía radical izquierda con linfadenectomía axilar ipsilateral. El estudio patológico del espécimen mostró una
respuesta patológica completa (ypT0 ypN0). A continuación, se administró radioterapia con dosis total acumulada de 50 Gy, hasta completar un año de trastuzumab adyuvante, asimismo, recibió tamoxifeno por 10 años.
En el seguimiento por mastología durante el año 2020 presentó una ecografía de mama con reporte BIRADS 4C en la mama derecha por nódulos irregulares: 1) 13 mm en eje 6h, 2) 6 mm en eje 12h, 3) 7 mm en eje 9h, 4) 7 mm en eje 12h, todos sospechosos, por lo que se tomó biopsia con reporte de neoplasia tipo carcinoma ductal infiltrante multicéntrico, NOS, GH 2, clasificada como estadio I (cT1c N0). La inmunohistoquímica mostró receptores estrógenos y progesterona del 100 %, HER2 3+ y KI67, 5 %, de acuerdo con un subtipo intrínseco luminal B HER+ (Figura 1).
Se enviaron estudios de estadificación con tomografías de tórax, abdomen completo y gammagrafía ósea sin compromiso metastásico, por lo cual oncología sugirió el inicio del tratamiento con quimioterapia neoadyuvante con docetaxel, ciclofosfamida y trastuzumab durante 6 ciclos. Al finalizar la paciente presentó ciclos menstruales irregulares. Los estudios de la función ovárica FSH 18 mUI/ml, LH 24 mUI/ml y estradiol 822 pg/ml, que corresponden a funcionalidad ovárica con nivel de premenopáusica, y ecografía transvaginal con endometrio de 3 mm. Es llevada a cirugía para una mastectomía radical derecha y biopsia de ganglio centinela por congelación. El estudio de patología del espécimen describe neoplasia multifocal residual de 3 y 1,5 cm, respectivamente, celularidad 35 %, márgenes negativos; los resultados de la biopsia de ganglio centinela fueron negativos. Se indicó tratamiento adyuvante con trastuzumab por un año. El estudio molecular para cáncer de mama hereditario y valoración por genética reportó una mutación patogénica del gen ATM c.7913G>A, p.Trp2638* heterocigoto, verificada en base de datos ClinVar (Figura 2), lo que le confiere una susceptibilidad a cáncer heredofamiliar de mama y páncreas en portadoras de variantes heterocigotos. Actualmente, la paciente se encuentra en seguimiento y no ha presentado recaida local o sistémica.
Discusión
El gen ATM (ataxia telangiectasia) codifica una proteína con funciones nucleares, donde desarrolla funciones en el ciclo celular, ayuda al reconocimiento del sitio de ruptura de doble hélice por sustancias químicas tóxicas o radiación, asimismo, mediante la activación de enzimas que fijan las hebras rotas, coordina la reparación del ADN 9.
Las mutaciones bialélicas en el gen ATM se han asociado con ataxia telangiectasia (AT), que se caracteriza por una sensibilidad severa contra la radiación ionizante y un mayor riesgo de leucemia y linfoma, así como otros tipos de cáncer 9.
El gen ATM (ataxia telangiectasia mutado) puede aumentar el riesgo de cáncer de mama. En un metaanálisis se estimó un riesgo relativo de 2,8 (90 % IC, 2,2‐3,7, p > 0,001) 10. Otros análisis muestran un 1 % de mutaciones en mujeres con cáncer de mama 11. Asimismo, un estudio holandés de mujeres con cáncer de mama a edad temprana muestra una detección del 8,5 % de detección de mutaciones del gen ATM 12.
En un análisis retrospectivo de 337 mujeres que cumplían los criterios de la National Comprehensive Cancer Network (NCCN) para el estudio de los genes BRCA1/2, en las que no se detectaron mutaciones en ambos genes, se utilizó un panel multigénico y se detectaron mutaciones en 25 de ellas (7,4 %). Las más frecuentes fueron en PALB2 (23 %), CHEK2 (15 %) y ATM (15 %) 13.
La mutación detectada en la paciente corresponde c.7913G>A, p. Trp2638* heterocigoto, corresponde a una variante sin sentido que introduce un codón de parada en el codón 2638 del exón 53 del gen ATM, lo que genera un truncamiento prematuro de la proteína 8.
Las mutaciones que alteran la función proteica de ATM, especialmente mutaciones sin sentido o de splicing, se han asociado a riesgo de cáncer hereditario; sin embargo, las mutaciones con cambio de sentido no truncan la proteína ATM, pero sí aumentan el riesgo de padecer la enfermedad 14.
Fletcher et al.14 demostraron, en un estudio con más de 26 000 casos, que el efecto combinado de mutaciones con cambio de sentido en ATM se asocia con el aumento del riesgo de cáncer y explica el 0,03 % de los casos de cáncer de mama hereditario. En el estudio de Renwick et al. 15 encontraron que las mutaciones con cambio de sentido en ATM confieren un RR 2,37 para cáncer de mama.
Las mutaciones en ATM cosegregan de manera incompleta la enfermedad, y se estima que solo un 15 % de las portadoras de mutación en este gen desarrollarán la enfermedad. La penetrancia incompleta de ATM, y otros genes de moderado riesgo, favorece que estos actúen siguiendo un modelo poligénico de susceptibilidad al cáncer 16. Según la base de datos de genética en PubMed (ClinVar), para el gen ATM se han descrito 1 750 mutaciones patogénicas, 751 probablemente patogénicas, mientras que se describen 5 985 reportes de significado incierto 8.
Las mutaciones en ATM pueden condicionar la respuesta a la radiación, generando radiosensibilidad. En estudios "in vitro" se ha evidenciado que los portadores heterocigotos de mutación en ATM presentan sensibilidad intermedia a las radiaciones ionizantes, pero se desconoce si también presentan exceso de radiosensibilidad clínicamente relevante desde el punto de vista terapéutico 17.
Un estudio multicéntrico de casos‐controles de base poblacional, en el que se siguieron más de 50 000 mujeres afectas de cáncer de mama unilateral, indica que las portadoras de variantes con cambio de sentido deletéreas en ATM que fueron expuestas a radioterapia adyuvante presentaban mayor riesgo de padecer cáncer de mama contralateral que las no expuestas, también portadoras (RR 5,8 para dosis >1 Gy) y/o expuestas a radiación, pero no portadoras de mutación en ATM (RR 3,3 para dosis >1Gy) 18.
En relación con el tratamiento sistémico se ha sugerido que el tratamiento in vitro con inhibidores de PARP‐1 en células tumorales linfoides con mutación en ATM causa la muerte selectiva mediante letalidad sintética entre el gen PARP‐1 y ATM 19.
En conclusión, el cáncer de mama es una enfermedad genética compleja y heterogénea. La mutación germinal heterocigota del gen ATM se presenta con una baja frecuencia en la población general y representa un riesgo moderado de cáncer de mama en pacientes con factores clinicopatológicos que sugieran rasgos heredofamiliares, donde se requiere un panel multigénico para cáncer hereditario teniendo en cuenta el modelo poligénico de susceptibilidad al cáncer.
