Epidemiología y carga de enfermedad generada por el asma y asma severa

Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), el asma es una de las principales enfermedades no transmisibles que afecta tanto a niños como adultos en el mundo. Para el 2019, el asma afectó a 262 millones de personas (4,3 % de la población mundial) y causó 461 000 muertes ²⁰. La Iniciativa Global para el Asma (GINA, por sus siglas en inglés) estima que habrá 100 millones de personas adicionales con asma para el año 2025. En lo que respecta a la edad, los datos señalan que 18,7 millones de los 25,7 millones de personas con asma en Estados Unidos, para el año 2010, eran adultos (3,1 millones tenían 65 años o más), y el restante eran niños. De forma similar, una encuesta nacional informó que 6,7 millones o el 9 % de los niños de 0 a 17 años en los Estados Unidos tenían asma en 2007, con una prevalencia de por vida hasta del 13 % ²¹.

Estudios de carga de enfermedad han encontrado que anualmente por paciente existe un gasto de entre $300 y $1300 (es mayor en aquellos con fenotipos severos) ²², sin tener en cuenta que estos mismos estudios han encontrado gasto catastrófico como gasto adicional debido al retraso en el cuidado médico oportuno o manejo inadecuado, con exacerbaciones frecuentes ^22,23. En países de bajos y medianos ingresos, se presume que este gasto es mucho mayor por las dificultades en el acceso desde las zonas rurales y por la falta de disponibilidad de especialistas por grupo poblacional. Al analizar esta condición según la etnia, para el año 2015, se observó que la incidencia más alta se presentó en afrodescendientes no hispanos (10,3 %), seguidos de blancos no hispanos (7,8 %), otras poblaciones no hispanas (6,9 %) e hispanos (6,6 %). La tasa de mortalidad para ese año se acercó a 1,1/100 000 habitantes, con una carga tres veces mayor en los afrodescendientes no hispanos en comparación con otras razas. Se ha venido presentado un aumento de casi el 50 % en el diagnóstico de asma entre la población afrodescendiente durante la última década. También se sabe que los afroamericanos tienen una mayor mortalidad relacionada con el asma que otras razas ²⁴. Si bien el grado de ascendencia africana se ha asociado con el asma, estos análisis se confunden con frecuencia por factores sociales inherentes ²⁵.

Por su parte, el asma severa afecta, en promedio, al 1 % de muestras adultas aleatorias y hasta al 10 % de los asmáticos ²⁶. Este grupo en particular posee más síntomas, los cuales son más intensos, tiene mayor edad (por ende, mayor prevalencia de otras comorbilidades), presentan mayor limitación en la realización de actividades de la vida diaria, mayor neutrofilia, menor función pulmonar y menor seguimiento especializado ²⁶. En niños, el estudio ISAAC (International Study of Asthma and Allergies in Childhood) encontró que la prevalencia más elevada de asma severa fue en Costa Rica (32,6 %, principalmente en niños de 13-14 años) y Nueva Zelanda (37,6 %, principalmente en niños de 6-7 años) ²⁷. Estos niños presentaban más de 4 exacerbaciones sibilantes o 1 o más por noche con afectación del sueño por semana, o sibilancia con afectación del habla en los últimos 12 meses ²⁷. Un dato relevante es que casi la totalidad de aquellos que sufren de asma severa poseen exacerbaciones incontrolables, lo cual eleva hasta 3 veces el costo del manejo, presentan mayor deterioro clínico, funcional y de su calidad de vida. Entonces, se ha discutido que esta es una condición crítica de manejo especializado, por ende, de interés en salud pública, que necesita de una solución terapéutica precisa ^28,29.

Actualmente, en Colombia, no hay datos actualizados sobre la epidemiología del asma, y menos del asma severa. Un estudio publicado hace más de 10 años ³⁰ encontró que la prevalencia de síntomas de asma en Colombia fue del 12 %, de los cuales al menos un 43 % requirió una visita al servicio de urgencias u hospitalización en los últimos 12 meses. La prevalencia de síntomas respiratorios agudos fue del 32 % ³⁰. Conociendo el impacto global que posee el asma severa, es necesario llevar a cabo estudios clínicos, genómicos y epidemiológicos, que permitan conocer el comportamiento de fenotipos y endotipos con el paso de los años, así como la respuesta a los tratamientos disponibles.

Etiología y factores de riesgo para asma severa

Actualmente, y pese a múltiples estudios, se desconoce la causa del asma. Sin embargo, se han identificado factores que influyen en su etiología. Estos factores van desde infecciones respiratorias (especialmente infecciones virales en edades tempranas), exposiciones ambientales (humo de tabaco, contaminantes y ozono), condiciones atópicas y sensibilización de alergenos inhalados, efectos de la vitamina D, exposición química, cambios en la dieta, estrés, entre otros ³¹. No obstante, la genética cumple un papel fundamental en el desarrollo de esta patología, ya que se sabe que el asma tiene una heredabilidad que oscila entre el 36-95 % ³². Con el avance tecnológico en la secuenciación del genoma, los estudios de asociación del genoma completo (GWAS) ganaron un terreno importante en el método preferido de acercarse al conocimiento de su etiología, e identificaron cientos de marcadores genéticos y loci asociados a un mayor riesgo de padecer asma ^31,32.

Los cinco loci más significativos en los metaanálisis de descendencia múltiple y descendencia europea se encontraron en los loci de asma bien replicados en los cromosomas 17q12-21 cerca de PGAP3 y ERBB2, 6p21.32 cerca de HLA-DRB1/-DQA1, 5q22.1 cerca de TSLP, 2q12 cerca de IL1RL1/IL18R y 9p24.1 cerca de IL33. El subconjunto de sujetos con inicio informado de asma ≤18 años reveló los mismos cinco loci más significativos, aunque las variantes más significativas en el locus 17q12-21 en los casos de inicio temprano fueron las más cercanas a GSDMB y ORMDL3, en consonancia con los GWAS ^8,34,35.

Sin embargo, y a pesar del conocimiento acumulado con los estudios GWAS, estos no logran explicar más de una proporción limitada de la variación fenotípica total en el asma, razón por la cual se ha desviado la atención hacia fuentes alternativas de variación fenotípica, principalmente al medio ambiente y el desarrollo, reforzado con el conocimiento de la susceptibilidad de varios genes conocidos de asma y alergia a la regulación epigenética, producidos durante el desarrollo prenatal, la primera infancia y la adolescencia ^35,36.

Aspectos fisiopatológicos relevantes sobre asma, asma severa y dianas terapéuticas

El concepto del asma como entidad única ha sido reemplazado por una red biológica mucho más compleja de vías inflamatorias distintas e interrelacionadas; en la actualidad se considera un diagnóstico general para varias enfermedades con vías mecánicas distintas (endotipos) y presentaciones clínicas variables (fenotipos). La definición precisa de estos endotipos es fundamental para el tratamiento del asma debido a las implicaciones terapéuticas y pronósticas inherentes ^37-39, por esta razón, la fisiopatología del asma presenta un sinnúmero de fenotipos que expresan características visibles y endotipos que expresan los mecanismos moleculares.

Se considera que, en primer lugar, se expresa de base una susceptibilidad genética con controles poligénicos, no aclarados del todo ^40,41. Allí un grupo importante de individuos presentan un componente atópico que favorece la producción de inmunoglobulina E (Ig E); por otra parte, se presenta susceptibilidad a la diferenciación celular de los linfocitos T ayudadores tipo 2 (Th2), liberando mediadores y señales que identifican los síntomas al exponerse a una noxa. Se cree que la inflamación subyacente al asma se traduce en hiperplasia epitelial y metaplasia de células caliciformes ⁴², afectada, adicionalmente, por una combinación de predisposición genética, exposición ambiental y posiblemente alteraciones en el microbioma, además del papel importante en la desregulación de la inflamación tipo 2 a través de algunas citoquinas (IL 25, IL-33 y linfopoyetina estromal tímica, denominadas alarminas) ⁴³.

Estas citocinas derivadas de células epiteliales activan las células presentadoras de antígenos (células dendríticas y células natural killer [NK]), para inducir una respuesta inmunitaria adaptativa Th2. Las células T vírgenes (Th0) se activan a través de la exposición al antígeno y posteriormente se diferencian en un fenotipo Th1 o Th2, dependiendo de una variedad de factores coestimuladores, incluida la dosis de antígeno presentada y la presencia de citoquinas locales (particularmente IL-4) ⁴⁴. Estas citoquinas asociadas con la polarización de linfocitos auxiliares tipo 2 son secretadas ampliamente por numerosos tipos de células más allá de la población de células auxiliares tipo 2 descrita originalmente NK, células progenitoras de eosinófilos/basófilos y células Th1 en ciertas condiciones, y células linfoides innatas tipo 2 (ILC2) ⁴⁵. Las ILC2 forman parte del sistema inmunitario innato, en el que no se requiere la interacción y el reconocimiento de antígenos para provocar la secreción de citocinas de tipo 2 ⁴⁶.

Se han identificado cuatro fenotipos clínicos principales: a) asma alérgica de aparición temprana; b) asma alérgica de aparición temprana de moderada a grave; c) asma eosinofílica no alérgica de aparición tardía, y d) asma no alérgica no eosinofílica de inicio tardío ⁶. Los grupos de inicio tardío tienden a presentarse como más graves o difíciles de tratar que el asma de inicio temprano. La caracterización de los pacientes con asma en función de sus endotipos correspondientes permite una mejor caracterización del fenotipo y orientación de las opciones de tratamiento disponibles. Actualmente, se han identificado dos endotipos principales de asma grave: asma T2 alto y T2 bajo. El asma con T2 alto se asocia con una mayor expresión epitelial de citocinas de tipo Th2, como las interleucinas IL-4, IL-5 e IL-13. Aunque de naturaleza heterogénea, la designación del endotipo T2 alto se ha basado principalmente en la presencia de atopia y/o inflamación eosinofílica de las vías respiratorias, generalmente identificada sobre la base de eosinofilia en esputo o sangre, pero sin umbrales universalmente aceptados ^47,48. La definición del endotipo T2 bajo es aún más elusiva. Por lo general, se define por la ausencia de marcadores de inflamación mediada por Th2 y se caracteriza por infiltración de las vías respiratorias por neutrófilos o, con menor frecuencia, paucigranulocítica, representada en los recuentos de células de esputo inducido ⁴⁹. Otros aspectos de la fisiopatología del asma grave, como infecciones bacterianas/virales recurrentes, respuestas inmunitarias innatas alteradas y remodelación de las vías respiratorias, también pueden contribuir principalmente al asma con T2 bajo. En función de lo anterior, radica la importancia de llevar a cabo investigaciones en ciencias básicas, traslacionales, clínicas y de desenlaces, en regiones donde la prevalencia de asma y de asma grave es elevada, así como también en zonas donde existen dificultades en el acceso a cuidados oportunos y medicamentos, para poder elucidar el comportamiento de esta enfermedad y establecer un algoritmo con un rendimiento que permita impactar de manera sustancial en estos grupos poblacionales.

Astegolimab: un antisupresor de tumorigenicidad con resultados prometedores en el asma

La terapia básica para el asma consiste en un corticoesteroide inhalado; la primera opción como terapia complementaria a los corticoides inhalados en adultos y niños (5-12 años) es un β2 inhalado de acción prolongada agonista. Si el control del asma sigue siendo subóptimo después de la adición de un inhalador β2 de acción prolongada agonista, la dosis de corticosteroides inhalados debe aumentarse ⁵⁰. Sin embargo, los corticosteroides sistémicos o inhalados son tratamientos ineficaces en muchos pacientes con asma y existen pocas opciones de tratamiento para los pacientes con asma severo.

En aquellos pacientes "controlados", un porcentaje sustancial corre el riesgo de perder tal control. Se ha demostrado que la eosinofilia en el esputo predice la respuesta a la terapia con glucocorticoides, y los pacientes con un nivel bajo de eosinófilos en el esputo o un nivel bajo de inflamación de las vías respiratorias tipo 2 no tienen una respuesta favorable a los glucocorticoides ⁵¹. Aunque es probable que los mecanismos para el asma refractario a los corticosteroides sean numerosos, el desarrollo de una nueva clase de agentes biológicos que atacan la inflamación de las vías respiratorias de tipo 2 ha proporcionado un nuevo modelo para el tratamiento de algunos pacientes con asma refractario a los corticosteroides. Estas terapias dirigidas desempeñan un papel fundamental en el asma severo en adultos, incluidos los anticuerpos monoclonales contra la Ig E, el bloqueo de la señalización de IL-4 e IL-13 y las terapias anti-IL-5 y anti-receptor de IL-5 ⁵², así como enfoques específicos con productos biológicos. Actualmente hay cinco anticuerpos monoclonales aprobados para el tratamiento biológico complementario del asma grave, los cuales son omalizumab, mepolizumab, reslizumab, benralizumab y dupilumab.

El omalizumab fue el primer fármaco biológico autorizado para uso clínico en el tratamiento del asma grave. Es un anticuerpo monoclonal que se une e inhibe la Ig E sérica libre ⁵³. El mepolizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado Ig G1/κ de origen murino que se une con alta afinidad a la IL-5 humana, y evita así su interacción con la subunidad α del receptor de IL-5 (IL-5Rα) ⁵⁴. El reslizumab es un fármaco biológico anti-IL-5, un anticuerpo monoclonal humanizado Ig G4/κ de origen de murino. Por su parte, el benralizumab se caracteriza por un mecanismo de acción dual. De hecho, este anticuerpo monoclonal Ig G1/κ afucosilado humanizado de origen murino se une a través de sus fragmentos Fab a IL-5Rα, lo que impide el ensamblaje del complejo molecular ternario que consta de IL-5, IL-5Rα y las subunidades βc del receptor de IL-5. Como consecuencia, la IL-5 no puede ejercer sus efectos biológicos sobre las células diana (eosinófilos, basófilos, ILC2). Además, a través de la porción Fc constante, el benralizumab interactúa con el receptor FcγRIIIa de superficie de las células NK, y desencadena así la apoptosis de los eosinófilos operada por la citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos (ADCC), un mecanismo que es notablemente potenciado por la afucosilación ^55,56. Por último, el dupilumab es un anticuerpo monoclonal Ig G4 totalmente humano, que reconoce y ocupa específicamente la subunidad α del receptor de IL-4, e inhibe así las acciones biológicas tanto de IL-4 como de IL-13 ⁵⁷.

Las citocinas de la familia de las interleucina-1 (IL-1), como IL-1α/β e IL-33, tienen funciones importantes en la defensa del huésped, la regulación inmunitaria y la inflamación; el conocimiento de sus funciones biológicas ha dado lugar a nuevos enfoques terapéuticos para tratar enfermedades inflamatorias humanas. El receptor huérfano de IL-1 más prominente es ST2, cuyo único ligando conocido es el IL-33 ⁵⁸. La señalización a través de ST2 en las células inmunitarias induce respuestas inmunitarias tipo 2 y Treg, producción de Ig E y eosinofilia ⁵⁹. Las terapias biológicas aprobadas para el asma grave benefician, principalmente, a los pacientes con eosinófilos en sangre elevados (tipo 2-alto), pero hay opciones limitadas disponibles para pacientes con eosinófilos en sangre bajos (tipo 2-bajo).

La inhibición de la señalización de IL-33 puede dirigirse a vías patogénicas en un espectro más amplio de asmáticos. Teniendo en cuenta lo anterior, se desarrolló el astegolimab (MSTT1041A), anticuerpo monoclonal Ig G2 humano que bloquea la señalización de IL-33 al dirigirse a ST2, su receptor ¹⁶. El estudio en fase 2b (ZENYATTA [A Study to Assess the Efficacy and Safety of MSTT1041A in Participants With Uncontrolled Severe Asthma]) aleatorizado, controlado con placebo, doble ciego, multicéntrico, comparó el astegolimab con placebo en pacientes con asma grave y que reciben tratamiento con corticosteroides inhalados en dosis media o alta y un tratamiento adicional con medicación controladora ^16,60.

El estudio se llevó a cabo en 15 países por 70 semanas, con 2 a 4 semanas de detección, un estudio simple ciego de 2 semanas, periodo de preinclusión con placebo, un periodo de tratamiento doble ciego de 52 semanas y un periodo de 16 semanas de seguimiento; asignó al azar a 502 adultos con asma grave a placebo subcutáneo o 70 mg, dosis de 210 mg o 490 mg de astegolimab cada 4 semanas ^16,60. El criterio principal de valoración fue la tasa anualizada de exacerbaciones del asma en la semana 54. Los medicamentos de base para el control del asma se mantuvieron en dosis estables y la terapia de rescate de acción corta se continuó durante todo el tiempo del estudio según fue necesario.

Los pacientes tenían entre 18 y 75 años, no fumadores actuales, con asma documentada diagnosticada por un médico, adicionalmente en tratamiento estable con corticoesteroide inhalados y una o más medicación de control adicional permitida, volumen espiratorio forzado en 1 segundo (VEF1) prebroncodilatador matutino de 40 % a 80 % del predicho; y reversibilidad del VEF1 posbroncodilatador mayor o igual al 12 %. Estos pacientes fueron aleatorizados 1:1:1:1 a dosis de 70 mg, 210 mg o 490 mg de astegolimab o placebos administrados por vía subcutánea cada 4 semanas, estratificados mediante la detección del estado de eosinófilos en sangre (<150, ≥150 a <300, ≥300 células/mL), número de exacerbaciones de asma documentadas en los 12 meses anteriores (1-2, ≥3), y dosis diaria total de corticoesteroide inhalados (<1000 mg o ≥1000mg de propionato de fluticasona o equivalente). Se utilizaron límites de inscripción para garantizar el poder adecuado para la eficacia y los análisis de subgrupos de biomarcadores utilizando el estado de eosinófilos en sangre (≥300 o <300 células/mL), con aleatorización diseñada para asignar aproximadamente 30 pacientes con eosinófilos altos y aproximadamente 95 pacientes con eosinófilos bajos ^16,60.

El criterio principal de valoración de la eficacia fue la reducción de la tasa de exacerbaciones del asma en comparación con el placebo después de 52 semanas de tratamiento que terminaran en una hospitalización o en manejos adicionales; los criterios de valoración secundarios de eficacia incluyeron el tiempo transcurrido hasta la primera exacerbación del asma durante el período de tratamiento de 52 semanas, y los cambios desde el inicio en el VEF1 prebroncodilatador, la puntuación del cuestionario de calidad de vida del asma, la puntuación del cuestionario de control del asma de 5 ítems, el uso de terapia de rescate de acción corta, los despertares nocturnos y la gravedad de los síntomas diarios del asma ^16,60.

La mayoría de los pacientes eran mujeres (66,1 %) y de raza blanca (84,1 %), la mediana de edad fue de 53 años (18-75 años) y la mediana del índice de masa corporal fue de 27,94 kg/m2 (18,4-37,0 kg/m2). En general, se evaluaron 1437 pacientes y 502 fueron aleatorizados. Un total de 468 pacientes completaron el período de tratamiento doble ciego y 455 pacientes completaron todo el tratamiento del estudio. El 56,4 % de los pacientes utilizó una dosis diaria >1000 mg equivalentes de propionato de fluticasona. La reducción relativa de la tasa anualizada de exacerbaciones del asma (AER) ajustada fue del 43 % en el grupo de astegolimab en dosis de 490 mg, que cumplió con los criterios de prueba de significación estadística ^16,60. Las reducciones de tasa anualizada de exacerbaciones del asma AER ajustadas fueron del 21,9 % en el grupo de astegolimab en dosis de 210 mg y del 36,9 % en el grupo de 70 mg. En el análisis de subgrupos exploratorio preespecificado de pacientes con niveles bajos de eosinófilos (<300 células/mL), observamos reducciones de tasa AER sobre placebo del 54 % (p = 0,002) y del 35 % (p = 0,05) en las dosis de 490 mg y 70 mg, respectivamente ^16,60. En el subgrupo con alto contenido de eosinófilos (≥300 células/mL), ninguno de los grupos de dosis de astegolimab mostró una mejora significativa con respecto al placebo. Los análisis exploratorios de los subgrupos de eosinófilos (<150 o 1 ≥ 50 células/mL) también mostraron reducciones en la tasa AER del asma en los grupos tratados con astegolimab.

En comparación con el placebo, el grupo de astegolimab en dosis de 490 mg mostró un tiempo más prolongado hasta la primera exacerbación del asma. Además, el riesgo de tener una exacerbación del asma fue menor en cada uno de los grupos de astegolimab: 490 mg (HR 0,63; IC 95 % 0,42-0,96, p = 0,03); 210 mg (HR 0,84; IC 95 % 0,56-1,24, p = 0,37); y 70 mg (HR 0,70; IC 95 % 0,47-1,05, p = 0,0842) ^16,60.

Ninguno de los grupos de dosis de astegolimab mostró un beneficio significativo sobre el placebo en el cambio absoluto en el VEF1 prebroncodilatador en la semana 54. En general, el VEF1 tendió a ser más alto en el grupo de astegolimab en dosis de 490 mg, con la mayor diferencia numérica (128 ml) ocurriendo en la semana 50 entre los grupos de astegolimab de 490 mg y placebo. En todos los grupos de tratamiento con astegolimab, se evidenció disminuciones sustanciales y constantes en los recuentos de eosinófilos en sangre a lo largo el período de tratamiento de 52 semanas ^16,60. En los grupos de tratamiento con astegolimab con dosis más alta (490 mg) y más baja (70 mg) (14,8 % y 13,4 %, respectivamente) se notificó un número ligeramente mayor de eventos adversos compatibles con manifestaciones del sistema nervioso en comparación con grupos de placebo y astegolimab en dosis de 210 mg (6,3% y 7,9 %, respectivamente), principalmente debido al reporte de dolor de cabeza o migraña. En general, 233 pacientes (46,4 %) 37-39 infecciones. El número de infecciones fue comparable en todos los grupos de estudio (placebo, 65 [51,2 %]; dosis de 70 mg, 55 [43,3 %]; dosis de 210 mg, 58 [46,0 %]; dosis de 490 mg, 55 [45,1 %]). La infección notificada con mayor frecuencia (12,7 % de incidencia) fue la nasofaringitis ^16,60.

En este orden de ideas, este estudio demostró la reducción de AER sobre el placebo en dosis de 490 mg de astegolimab cada 4 semanas, además de un aumento significativo en el tiempo transcurrido hasta la próxima exacerbación. Solo el grupo de astegolimab con dosis de 490 mg mostró una mejora sustancial en la puntuación en el cuestionario de calidad de vida y una tendencia de aumento del VEF1 en comparación con el placebo. Particularmente, esta reducción de AER se observó en pacientes con eosinófilos bajos, lo que sugiere que, en este subgrupo, las vías dependientes de IL-33 son patógenas y están relacionadas con estos resultados.