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Acta Médica Peruana
versión On-line ISSN 1728-5917
Acta méd. peruana v.25 n.1 Lima ene./mar. 2008
REPORTE DE CASOS
Desorden linfoproliferativo de células B asociado al virus Epstein Barr y relacionado a la edad: reporte de 9 casos y revisión de la literatura
Age-related and Epstein Barr virus-associated B-cell lymphoproliferative disorder: a 9-case report and literature review
Brady Beltran Garate
1 ; Domingo Morales Luna2 ; Pilar Quiñones Ávila2 ; Fernando Hurtado de Mendoza Acurio3 ; Esther Cotrina Montenegro1 ; Luis Riva Gonzáles21 Departamento Oncología-Hematología Radioterapia Hospital Edgardo Rebagliati Martins, EsSalud, Lima, Perú.
2 Departamento Anatomía Patológica- Hospital Edgardo Rebagliati Martins, EsSalud, Lima, Perú.
3 Departamento Oncología-Hematología Radioterapia Hospita Edgardo Rebagliati Martins, EsSalud, Lima, Perú.
4 Departamento Enfermería- Hospital Edgardo Rebagliati Martins, EsSalud, Lima, Perú.
RESUMEN
Introducción: el desorden linfoproliferativo de células B asociado al virus Epstein Barr (VEB) y relacionado a la edad es una nueva entidad en nuestro medio. La infección por el VEB puede producir un crecimiento incontrolado de los linfocitos B que son normalmente inactivos, reportándose la aparición de desórdenes linfoproliferativos de curso agresivo y una pobre sobrevida.
Casos clínicos: nueve pacientes de nacionalidad peruana diagnosticados como desorden linfoproliferativo de células B asociado al VEB y relacionado a la edad fueron incluidos en este reporte.
Todos los pacientes fueron positivos para la prueba del EBER por hibridización in situ cromogénica (CISH). La morfología en todos los casos fue de linfoma de células grandes. La expresión inmunohistoquìmica de CD20, BCL6, CD10 y MUM-1/IRF4 fueron evaluados usando la técnica de tissue microarray. Los nueve pacientes tuvieron un fenotipo no centro germinal like. La mayoría de nuestros pacientes fueron pacientes con edad avanzada con pobre status performance, síntomas B, alto IPI y enfermedad avanzada. La sobrevida fue muy corta.
Conclusión: reportamos en nuestro medio una nueva entidad denominada desorden linfoproliferativo de células B asociada al VEB, el cual presenta un curso agresivo y pobre pronóstico.
Palabras clave: virus Epstein Barr, herpesvirus 4 humano , desorden linfoproliferativo, sobrevida
ABSRACT
Introduction:
Age-related B-cell lymphoproliferative disorder associated with Epstein-Barr virus (EBV) is a newly described condition in our country. EBV infection may lead to a non-controlled growth of normally inactive B-lymphocytes, so lymphoproliferative disorders with an aggressive course and poor survival occur.Clinical cases: Nine Peruvian patients diagnosed with age-related B-cell lymphoproliferative disorder associated EBV were included in this report. All patients were positive for EBER test using chromogenic in situ hybridization (CISH). Morphology in every case corresponded to large-cell lymphoma. CD20, BCL6, CD10, and MUM-1/IRF4 histochemical expression was assessed using a tissue microarray. All nive patients had a phenotype not germinal center-like. Most of our patients were elderly subjects with a poor performance status, type B symptoms, high values in the International Prognostic Index (IPI) and advanced disease. Their survival was quite short.
Conclusion: We report for the first time a new condition called age-related B-cell lymphoproliferative disorder associated EBV, which has an aggressive course and a poor prognosis.
Key words: Epstein Barr virus, human herpes virus 4 lymphoproliferative disorder, survival.
INTRODUCCIÓN
Los síndromes linfoproliferativos son procesos neoplásicos que se originan en el tejido linfoide tanto central como periférico presentando diversas variedades morfológicas, inmunológicas, genéticas y clínicas, expresión de la variedad citológica y de la diversidad de la función inmune que corresponde a estas estructuras
1.La actual clasificación de los síndromes linfoproliferativos corresponde a la de la Organización Mundial de la Salud (OMS)
2,3 que establece formas anatomoclínicas estudiadas mediante criterios morfológicos, inmunofenotípicos, genéticos y clínicos, estableciendo la célula de origen de cada uno de estos procesos.Estos transtornos se encuentran en incremento en incidencia a nivel mundial que no sólo se atribuye a la epidemia del HIV sino también al aumento de prevalencia de linfomas en mayores de 65 años
1,2.En la etiopatogenia de estos transtornos se incluyen como factores a productos químicos y físicos como es el caso defenilhidantoína, herbicidas, ciertos solventes colorantes así como exposición previa a quimioterapia y radioterapia
1. Otro factor causal lo representan virus y bacterias; como el Helicobabacter pilori , el virus Epstein Barr (VEB), el Retrovirus HTLV 1/2, el Herpes virus-8, el HIV que actuaría como agente permisivo y recientemente el Virus Simiano SV-404-10.La clasificación de la OMS establece los criterios para cada una de las formas anatomoclínicas y considera el grado para los linfomas No Hodgkin (LNH).La clasificación OMS agrupa los síndromes linfoproliferativos como LNH de células B, LNH de células T/NK y linfoma de Hodgkin
2,3.Los linfomas B representan el 85% de los casos de LNH y los linfomas T el 15%
1,2. La clasificación de la WHO distingue más de 30 entidades diferentes.El LNH más frecuente en el Perú es el linfoma de células Grandes B difuso (LCGBD) que representa el 56% de todos los tipos histológicos de acuerdo a un estudio retrospectivo de 1034 casos de nuestro hospital colectados desde 2002 al 2006.
Recientemente se ha reconocido al LCGBD como una enfermedad heterogénea desde el punto de vista clínico y morfológico con la ayuda de las técnicas de microarreglos de ADN
11. Empleando esta técnica y estudios de inmunohistoquímica como el CD10, BCL-6, o MUM-1, el LCGBD pueden ser reclasificado en tres subgrupos pronósticos distintos, con dos fenotipos distintos: centrogerminal-like y no-centrogerminal-like12,13La infección por el virus del Esptein Barr (VEB) ha sido relacionada con varias entidades linfoproliferativas como el linfoma de Burkitt
14, el linfoma T/NK extranodal 15, el linfoma/Leucemia NK agresivo16, la granulomatosis linfomatoide16, el linfoma angioinmunoblástico de células T17, el linfoma de Hodgkin18 y el linfoma de células T hidroa-like19.El valor pronóstico y predictivo de la infección del VEB en enfermedades linfoproliferativas no ha sido establecido aún. Park, reportó que pacientes con LCGBD con presencia del VEB pueden tener un mayor deterioro clínico, pobre respuesta al tratamiento y peor sobrevida
20.Oyama, redefine a este grupo de LCGBD con expresión del VEB como una nueva entidad denominada desorden linfoproliferativo de células B asociado al VEB relacionado a la edad
21.El presente artículo pretende mostrar los primeros 9 casos peruanos reportados portadores de esta nueva entidad.
MATERIAL Y MÉTODO
Entre el 2002 y 2004, se detectaron nueve pacientes con esta entidad. Los datos clínicos fueron recavados de las historias clínicas. Cada uno de los casos contó con la prueba de EBER (Epstein Barr-encoded RNA) por la técnica de hibridación in situ cromogénica (CHIS) para la valoración del VEB. Además todos los casos tuvieron el panel de inmunohistoquímica basado en CD20, BCL6, CD10 y MUM1.
RESULTADOS
En el presente artículo describimos nueve pacientes portadores de esta nueva entidad, con las características clínicas que muestran en la Tabla 1.
De todos los pacientes, la edad media fue de 70.4 años, y sólo un paciente presentó una edad inferior a 60 años. Cinco fueron varones y cuatro mujeres, 5 de 9 presentaron síntomas B (pérdida de peso inexplicable, fiebre, sudación profusa -suficiente para mojar la ropa- particularmente en la noche, o comezón grave). El Zubrod 3/ 4 se presentó en 7 de 9 pacientes. Siete pacientes tuvieron un estadio clínico avanzado (III/ IV). Cinco presentaron enfermedad exclusivamente ganglionar periférica y los otros cuatro tuvieron linfadenopatías con compromiso extraganglionar. Los lugares extranodales más frecuentes: fueron pleura(2), glándula suprarrenal(1), estómago(1), piel(1), médula ósea(1).
El IPI (Índice Pronóstico Internacional) mayor a 2 se presentó en ocho de los casos.
Todos los pacientes presentaron como tipo histológico el de linfoma a células grandes y en todos los casos expresaron positividad para el EBER por CISH. Todos los pacientes expresaron el marcador CD20, confirmándose su linaje B y además fueron catalogados como de origen no centrogerminal like por su expresión positiva al MUM1, expresión variable de BCL6 y negatividad a CD10. Dos casos presentaron positividad para CD30.
Recibieron quimioterapia sólo cinco pacientes con el regimen CHOP-21 logrando una respuesta completa
sólo dos de ellos. Cuatro de los pacientes no recibieron tratamiento por fallecer al diagnóstico por infecciones intrahospitalarias.La mayoría de pacientes mueren dentro de los siete meses del diagnóstico y sólo uno continua vivo a 42 meses de seguimiento.
DISCUSIÓN
Este artículo representa el primer reporte Latinoamericano que describe casos de esta nueva entidad denominada desorden linfoproliferativo de células B asociado al VEB y relacionado a la edad.
Recientemente Oyama, describe esta patología como una nueva entidad linfoproliferativa diferente al LCGBD, por su asociación al VEB. Este autor describe 96 casos, la mayoría pacientes mayores de 70 años, con mal status performance, síntomas B (pérdida de peso inexplicable, fiebre, sudación profusa -suficiente para mojar la ropa- particularmente en la noche, o comezón grave), elevación de la deshidrogenasa láctica y mayor compromiso extranodal a piel y pulmón. La sobrevida es inferior comparando pacientes con LCGBD no asociados al VEB
21.Sólo estudios pequeños han especulado con una correlación negativa entre el status VEB y el pronóstico en el LCGBD basado en un número limitado de casos
20-25.De acuerdo con los estudios previos, el LCGBD asociado a VEB (LCGBD VEB +) se presentó en pacientes mayores de 60 años, estadios avanzados y altos índices de score IPI. En nuestros nueve casos se confirma esta correlación.
Es generalmente conocido que la mayoría de los tumores asociados al VEB responden pobremente a la quimioterapia intensa y presentan una tasa de recaída alta. Un pequeño estudio japonés que investigó el rol de la infección del VEB en los linfomas primarios gástricos del tipo LCGBD que recibieron CHOP; encontró que el 50% (4 de 8) fueron pacientes refractarios VEB positivos
25.Park, reporta que los pacientes con LCGBD VEB + mostraban una pobre respuesta a la primera línea de tratamiento comparado con los pacientes LCGBD VEB negativo (72,0% vs 92,3%). Además estos investigadores reportaron que los pacientes VEB positivo tuvieron una peor sobrevida global y sobrevida libre de progresión comparado con los pacientes VEB negativos en el análisis univariable
20. Oshima et al determinó que los síntomas B y la edad mayor a 70 años son factores pronósticos en el análisis multivariable21.Recientemente, una nueva subclasificación de LCGBD en fenotipos centrogerminal-like y no-centrogerminal-like ha permitido optimizar el pronóstico
11-13. Nuestros nueve casos fueron categorizados como fenotipo no-centrogerminal-like.La morfología pleomórfica y la de células grandes se describen para esta entidad. La morfología no se correlaciona con sobrevida. La positividad para CD30 puede darse en esta entidad con mayor frecuencia que en LCGBD como ocurrió en dos de los casos reportados en el presente reporte
21.El rol de la infección del VEB en la patogénesis del LCGBD es aún desconocido.
Estudios recientes demostrarían que una inmunodeficiencia selectiva al VEB favorecería la infección crónica de este virus y posteriormente el desarrollo del linfoma
26.El deterioro inmunológico que ocurre con la edad, fenómeno conocido como inmunosenecencia puede explicar la mayor incidencia de esta entidad en población geronte
27.El VEB puede infectar linfocitos B no activados y luego convertirlos en formas activadas. Los efectos de la transformación están asociados con la expresión restringida de genes latentes codificados por el VEB como el LMP-1. LMP-1 es una proteína de membrana integral que activa las proteína antiapoptótica Bcl2 y funciona como un miembro constitutivo activo de la superfamilia del receptor del Factor de Necrosis Tumoral (TNFR) activando varias vías de señalización incluyendo el Factor de Transcripción nuclear kappa-B (NF-kB) , la cascada MAP kinasa y la vía AKT / fosfatidilinositol 3 kinasa. Las proteínas activadas constitutivamente en estas vías podrían contribuir a las características clínicas de los tumores asociados al VEB.
De esta forma, análisis correlativos involucrando el EBER y otras proteínas clave de estas cascadas podrían ser investigadas con el objeto de clarificar el rol patogénico del VEB en esta entidad.
CONCLUSIÓN
El desorden linfoproliferativo de células B asociado al VEB y relacionado a la edad es una nueva entidad reportada en nuestro medio que presenta un curso agresivo y una pobre sobrevida.
Los pacientes con esta nueva entidad presentan un patrón clínico caracterizado por presentar edades mayores a los 70 años, enfermedad avanzada, mala evolución, síntomas B y alto score IPI.
Tratamientos más efectivos deberían ser adoptados en este grupo de pacientes como la adición de una terapia dirigida al VEB asociada a la quimioterapia convencional.
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CORRESPONDENCIA
Brady Beltrán Gárate
bgbrady@hotmail.com
Recibido: 01/10/07
Arbitrado: Sistema por pares
Aprobado: 01/02/08
