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Acta Médica Peruana

versión On-line ISSN 1728-5917

Acta méd. peruana v.29 n.3 Lima jul./set. 2012

 

Artículo de revisión

Enterobacterias productoras de -lactamasas de espectro extendido: Situación en América Latina y en el Perú

Extended-spectrum beta lactamasa-producing Enterobacteriaceae: The current situation in Latin America and Peru

 

Coralith García 1,2, Lizeth Astocondor1, Claudia Banda2,1

1. Instituto de Medicina Tropical Alexander von Humboldt, Universidad Peruana Cayetano Heredia

2. Hospital Nacional Cayetano Heredia


RESUMEN

La enterobacterias entre ellas la E. coli y Klebsiella vienen mostrando un aumento a la resistencia contra cefalosporinas en el mundo. En el Perú existen escasos estudios sobre este problema. El presente artículo pretende realizar una revisión basada en la evidencia científica sobre este preocupante tema .

Palabras clave: Enterobacteriaceae, Infecciones por Enterobacteriaceae ,cefalosporinas, resistencia antibiótica, farmacorresistencia microbiana. (DeSC)


SUMMARY

Enterobacteriaceae, particularly E. coli and Klebsiella spp. show an increasing resistance to cephalosporins all over the world. There very few studies in Peru about this situation. This paper tries to perform a scientific evidence based review about this increasingly serious problem.

Keywords: Enterobacteriaceae, Enterobacteriaceae Infections, cephalosporins, drug resistance, microbial. (MeSH)


INTRODUCCIÓN

En los últimos años se ha observado un aumento en la tasa de aislamientos de E. coli y Klebsiella resistentes a cefalosporinas en el mundo. El principal mecanismo involucrado es la producción de -lactamasas de espectro extendido (BLEE) que confiere resistencia a las cefalosporinas de primera, segunda y tercera generación así como al aztreonam (monobactámico). Si bien este es un problema global, varios estudios han demostrado que es más frecuente en los países latinoamericanos ya que Klebsiella y E. coli tienen una frecuencia más alta de producción de BLEE en esta región cuando se compara con las otras regiones del mundo . A continuación describimos la clasificación, epidemiología con mayor énfasis en lo que ocurre en Latinoamérica (LA), métodos diagnósticos, tratamiento y medidas de control de las infecciones por enterobacterias productoras de BLEE.

CLASIFICACIÓN DE LAS -LACTAMASAS

Según la clasificación molecular de Ambler, las - lactamasas se dividen en dos clases A y B. Las de clase A se caracterizan por tener serina en su centro activo por lo que son llamadas serin- -lactamasas; mientras las de la clase B o metalo- -lactamasas, requieren un ion metálico bivalente como el zinc para su actividad . Años más tarde se descubrió que existía poca similitud en la secuencia de aminoácidos entre las serin- -lactamasas de clase A, por lo que se tuvo que designar nuevas clases dentro de este mismo grupo como son las de clase C y D .

SERIN-ß-LACTAMASAS

Clase A: Estas enzimas se caracterizan por incluir en su clasificación a -lactamasas de espectro reducido, BLEE y carbapenemasas. Las -lactamasas de espectro reducido tienen actividad frente a un grupo pequeño de antimicrobianos tales como ampicilina y cefalotina , las primeras en ser descubiertas pertenecen al tipo TEM-1 y SHV-1 , posteriormente estos genes empezaron a presentar mutaciones dando origen a las BLEE que incluyen a las nuevas variantes del grupo TEM (TEM-3, TEM-52), SHV (SHV-5, SHV-12) y un grupo de genes conocidos con el nombre de CTX-M del cual se conoce hasta hoy 95 variantes . Por otro lado, las carbapenemasas caracterizadas también por hidrolizar a los carbapenems, incluyen cuatro grupos de genes diferentes conocidos como SME, IMI, GES Y KPC.

Clase C: Esta clase incluye principalmente las - lactamasas de tipo AmpC, las cuales pueden ser de origen cromosómico o plasmídico y no son inhibidas por los inhibidores de las -lactamasas. Estas enzimas son activas frente a penicilinas, cefalosporinas, cefamicinas, oximinocefaloporinas y monobactams e inactivas a cefalosporinas de cuarta generación y carbapenémicos, sin embargo, en la actualidad existen las llamada enzimas ESAC (AmpC de espectro extendido) que pueden llegar a ampliar su efecto hidrolítico sobre cefalosporinas de cuarta generación

. Las -lactamasas de tipo AmpC cromosómicas se caracterizan por ser sintetizadas en bajos niveles y de dos formas, inducida en especies como Enterobacter sp., Providencia sp., Morganella morganii, Serratia marcescens, Citrobacter freundii, Hafnia alvei, Pseudomona aeruginosa y constitutiva en E. coli, Shigella y Acinetobacter baumannii.

Las -lactamasas de tipo AmpC de origen plasmídico son derivadas de las AmpC cromosómicas, los genes que sintetizan la producción de esta enzima son integrados en elementos genéticos móviles como plásmidos y son transferidas a microorganismos que no producen estas enzimas de forma natural como Klebsiella pneumoniae o en especies que expresan bajos niveles de AmpC como E. coli . Se han descrito hasta la actualidad 20 familias entre las que destacan: ACC, FOX, MOX, DHA, CIT y EBC.

Clase D. Inicialmente las -lactamasas de clase D fueron llamadas "oxacilinasas" por su capacidad de hidrolizar oxacilinas y benzilpenicilinas . En esta clase se involucran a las OXA tipo BLEE responsables de generar resistencia a penicilinas y cefalosporinas de espectro extendido (OXA-11, OXA-16, OXA-17) y las OXA tipo carbapenemasas que confieren resistencia a carbapenems (OXA-48). Los genes responsables de la producción de la enzima pueden ser de origen cromosómico como en Acinetobacter baumannii o de origen plasmídico como ocurre en algunas enterobacterias .

METALO- -LACTAMASAS (MBL)

Clase B. Estas enzimas tienen la capacidad de hidrolizar a los carbapenémicos y a la mayoría de -lactámicos, sin embargo tiene poca afinidad de hidrólisis con monobactámicos . Pueden ser inhibidas por iones queladores como EDTA o ácido dipicolínico. Según su estructura se subdividen en 3 subgrupos B1, B2 y B3. En el subgrupo B1 se incluyen carbapenemasas de tipo IMP, VIM, GIM y SPM-1 .

EPIDEMIOLOGÍA

Varias publicaciones como parte del Estudio de Monitoreo de la Resistencia Antimicrobiana (SMART por sus siglas en inglés), que fue financiado por Merck, han evaluado la susceptibilidad de bacterias Gramnegativas en infecciones intraabdominales en más de 100 centros distribuidos en todo el mundo. En los últimos ocho años este estudio ha documentado una elevación importante en las tasas de resistencia a ceftriaxona así como en la producción de BLEE tanto en E. coli como en Klebsiella en América Latina. Rossi et al. publicaron resultados obtenidos con aislamientos del 2004, en los que se encontró una resistencia a ceftriaxona de 11% y 18,1% en el caso de E. coli y Klebsiella respectivamente, y la producción de BLEE fue de 9,7% en el caso de E. coli y 17,5% en K. pneumoniae. Asimismo, se observó que K. pneumoniae tenía una mayor tasa de detección de BLEE en los países de LA . Una publicación más reciente que evaluó 2841 aislamientos de K. pneumoniae del periodo 2008 - 2009, encontró una resistencia global a ceftriaxona del 26 % y determinó que el 22,4 % de aislamientos eran productores de BLEE. La tasa más alta de producción de BLEE fue encontrada en aislamientos provenientes de América Latina (34,6 %), comparado con Europa (19,7 %) y Norte América (10 %) . Asimismo, otra publicación que incluyó 504 aislamientos de E. coli del 2008 sólo de instituciones de América Latina, encontró una tasa de 26,8 % de producción de BLEE . Otros estudios multinacionales revelan las mismas tendencias en la elevación de la proporción de producción de BLEE entre las enterobacterias .

Estas publicaciones no permiten definir las variaciones entre los diferentes países de América Latina. Por otro lado, ninguno de los estudios multinacionales incluyó centros del Perú. En Brasil, un estudio analizó 237 aislamientos de Klebsiella de bacteremias nosocomiales de varios hospitales demostrando una resistencia global a ceftriaxona de 55 %. En este estudio no se definió el porcentaje de BLEE, pero de 94 aislamientos productores de BLEE, se determinó la presencia de los genes de las tres familias más importantes CTX-M (91,4 %), TEM (89,3 %), y SHV (72,3 %) . Asimismo en Colombia, un estudio que incluyó 144 aislamientos de Klebsiella pneumoniae y E. coli demostró una resistencia a cefalosporinas de 48,6 % .

En el Perú, hay muy pocos estudios que han evaluado este tema. En un estudio realizado en niños de comunidades rurales de la selva peruana que no se exponen a antimicrobianos, se determinó que las E. coli comensales en heces presentaban una tasa de resistencia a ceftriaxona de 0.1% (2002) y de 1,7 %(2005). Asimismo se determinó la presencia de BLEE tipo CTX-M del grupo 9 (CTX-M-14 y CTX-M-15) . En una publicación reciente, hemos mostrado que la producción de BLEE en Klebsiella y E. coli aisladas de hemocultivos de nueve hospitales de Lima durante el 2008-2009 fue de 75,1% y 76,8 %, respectivamente. Además, se demostró que las enterobacterias productoras de BLEE tenían niveles de resistencia mayores a los otros grupos de antimicrobianos, hallazgo que se ha visto en casi todos los otros estudios mencionados. Ninguna cepa fue resistente a carbapenems .

DIAGNÓSTICO

Las enzimas de tipo BLEE se caracterizan por ser resistentes a penicilinas, monobactams, y cefalosporinas de tercera generación pero son inhibidas por los inhibidores de -lactamasas (ácido clavulánico, sulbactam o tazobactam) . El tamizaje de los aislamientos productores de BLEE puede hacerse a través del método de disco de difusión. Los aislamientos sospechosos de BLEE muestran los siguientes diámetros en los halos de inhibición: aztreonam (30 ug) < 27 mm, cefotaxima (30 ug) < 27 mm, ceftazidima (30 ug) < 22 mm y ceftriaxona (30ug) < 25 mm . El método confirmatorio conocido como el 'método americano' consiste en comparar los diámetros de los halos de ceftazidima (30 ug) con ceftazidima-ácido clavulánico o cefotaxima (30 ug) con cefotaxima-ácido clavulánico; la diferencia de los halos de los discos combinados > de 5mm en comparación con los halos de los discos solos, indica la presencia de BLEE . Otro de los métodos confirmatorios propuesto por la Sociedad Francesa de Microbiología es aquel en que se observa el efecto de expansión que genera el disco inhibidor amoxicilina-ácido clavulánico sobre los halos de ceftazidima, cefotaxima, aztreonam y cefepima cuando se encuentran a una distancia de 2 cm del disco inhibidor ( Ver Figura 1).

 

TRATAMIENTO

Las enterobacterias productoras de BLEE por definición hidrolizan penicilinas, cefalosporinas y el monobactam aztreonam pero no cefamicinas y carbapenems . Sin embargo, el grado de actividad hidrolítica puede variar de acuerdo al tipo de BLEE, por ejemplo TEM y SHV hidrolizan mejor a ceftazidima que a cefotaxima y a la inversa en el caso de las de tipo CTX-M . Por otro lado, es frecuente la coexpresión de resistencia a otros antimicrobianos que no son hidrolizados por las BLEE, como fluoroquinolonas, aminoglucósidos, tetraciclinas, y trimetoprim-sulfametoxazol .

Los carbapenems son los fármacos considerados de primera línea en el tratamiento de infecciones por enterobacterias productoras de BLEE, especialmente en infecciones serias pues no son afectadas por estas enzimas in vitro y por tener una buena disponibilidad en diferentes órganos. La eficacia del uso de carbapenems en estas infecciones ha sido evaluada por varios estudios . Un estudio de cohorte prospectivo multicéntrico, que evaluó 85 casos de bacteriemia por K. pneumoniae productora de BLEE mostró que su uso en los cinco primeros días fue un factor independiente asociado con menor mortalidad . Asimismo, ertapenem ha sido evaluado en neumonías asociadas al ventilador causadas por enterobacterias productoras de BLEE mostrando una tasa de éxito de 80 % .

Aunque algunos estudios han evaluado el uso de cefalosporinas para el tratamiento de infecciones por enterobacterias productoras de BLEE, en general no debe considerarse a éstas como terapia de primera elección salvo en circunstancias excepcionales. Bin et al. mostraron una tasa de éxito al tratamiento de bacteriemias causadas por E. coli productora de BLEE tipo CTX-M similar entre ceftazidime e imipenem (86% vs 88 %) . Otro estudio de tipo retrospectivo en pacientes de cuidados intensivos infectados por Enterobacter aerogenes productor de TEM-24 evaluó el uso de cefepime a altas dosis versus el uso de carbapenems, no encontrando diferencias significativas en los resultados clínicos, aunque sí un incremento de la falla en la erradicación bacteriológica en aquellos aislamientos que presentaban MICs elevados para cefepime . De otro lado, en un estudio aleatorizado de pacientes con neumonía nosocomial por organismos productores de BLEE, el uso de cefepime mostró resultados inferiores al uso de imipenem .

La resistencia a -lactámicos/inhibidores de - lactamasas varía con el tipo de BLEE y con el tipo de - lactamasa. Así por ejemplo, tazobactam es mejor que ácido clavulánico en presencia de CTX-M y ambos son mejores que sulbactam en presencia de TEM y SHV . Aunque existe poca evidencia clínica, algunos resultados favorables fueron encontrados en relación al uso de piperacilina/tazobactam . Sin embargo, estudios farmacodinámicos y farmacocinéticos muestran que piperacilina/tazobactam tiene menor actividad que cefepime . En un análisis post hoc realizado recientemente se encontró similares resultados en el tratamiento de bacteriemia por E. coli productora de BLEE con piperacilina/tazobactam, amoxicilina/ácido clavulánico y carbapenems . Amoxicilina/ácido clavulánico puede ser una alternativa en el tratamiento de infecciones del tracto urinario adquiridas en la comunidad .

El grupo de las cefamicinas que incluyen cefamicina, cefotetan y cefmetazol no son sustratos de las BLEE, sin embargo puede haber corresistencia por otros mecanismos. Los estudios clínicos son escasos; un estudio retrospectivo de 27 pacientes con bacteriemia por K. pneumoniae no mostró diferencias en la mortalidad con el uso de estos antimicrobianos comparándolos con carbapenems .

Los organismos productores de BLEE suelen portar mecanismos de resistencia para las fluoroquinolonas. Algunos estudios muestran que el uso de quinolonas en pacientes con bacteriemia por bacterias productoras de BLEE susceptibles a quinolonas in vitro presentaban resultados inferiores cuando se les compararon con los que recibieron carbapenems .

La tigeciclina, un derivado de la minociclina, tiene la propiedad de evadir mecanismos comunes de resistencia a otras tetraciclinas. Una revisión sistemática sobre el uso de tigeciclina muestra que tiene una excelente actividad contra E. coli y K. pneumoniae productoras de BLEE, sin embargo los estudios clínicos son limitados . Así mismo, las características farmacocinéticas y farmacodinámicas de este antibiótico ponen en duda la potencial efectividad de este fármaco en infecciones urinarias y bacteriemias, ya que solo el 10-15% es excretado como droga activa en orina y las concentraciones séricas son inadecuadas por su gran distribución en tejidos .

Por otro lado, la utilización de antimicrobianos antiguos como polimixinas (colistina y polimixina B) suelen reservarse para bacterias multidrogoresistentes o panrresistentes . La fosfomicina tiene un rol en el tratamiento de infección del tracto urinario adquirida en la comunidad, sin embargo, su uso puede generar resistencia y aún no se conoce bien su rol en infecciones sistémicas . La nitrofurantoína se puede utilizar en infecciones del tracto urinario no complicadas, pero puede haber corresistencia .

MEDIDAS DE CONTROL

Los modos de diseminación de organismos productores de BLEE en los hospitales pueden ser de una fuente común ambiental (ej. equipos médicos, fómites, hasta insectos como cucarachas), a través de los trabajadores de salud que se convierten en portadores transitorios de estas bacterias en las manos , o por la colonización de los pacientes. Así por ejemplo, se calcula que por cada paciente con infección clínicamente significativa por organismos productores de BLEE, existe al menos un paciente en la misma sala con colonización del tracto gastrointestinal por estos organismos .

Existen diferentes intervenciones para evitar la diseminación de microorganismos productores de BLEE dentro de un hospital, similares a las que se tienen en cuenta para otras infecciones nosocomiales. La identificación temprana de pacientes infectados por organismos productores de BLEE con el uso de métodos de detección apropiados, la identificación de pacientes colonizados a través de hisopado rectal, análisis epidemiológico-moleculares de cepas de pacientes colonizados o infectados, precauciones de contacto especialmente si se trata de una diseminación de tipo clonal son algunas de ellas. Sin embargo, la institución de programas de control en el uso de antimicrobianos que regulen el uso de cefalosporinas de tercera generación, fluoroquinolonas u otros fármacos inductores de resistencia es una de las medidas de control con mayor impacto. Así mismo, es de suma importancia evaluar la presencia de fuentes ambientales comunes de infección y realizar campañas para mejorar la higiene de manos .

CONCLUSIONES

Las infecciones por enterobacterias productoras de BLEE son muy frecuentes en nuestros hospitales lo que limita el uso de cefalosporinas y deja pocas alternativas terapéuticas disponibles, lo que puede llevar a mayores tasas de morbilidad y mortalidad, así como el aumento en los costos hospitalarios. A pesar de que las medidas de control para detener la transmisión de estas infecciones han sido bien estudiadas en países desarrollados, nuestros hospitales invierten recursos de manera limitada para la prevención de infecciones nosocomiales. ¿Qué podemos hacer en nuestros hospitales en los que más del 70 % de enterobacterias que causan bacteremia son productoras de BLEE? La instalación de programa educativos que promuevan la higiene de manos y la instalación de comités de uso de antibióticos deberían ser medidas costo-efectivas que limiten la transmisión de estas infecciones en nuestros hospitales.

 

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CORRESPONDENCIA

Coralith García

coralith.garcia@upch.pe