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Acta Médica Peruana

On-line version ISSN 1728-5917

Acta méd. peruana vol.32 no.2 Lima Apr. 2015

 

TRABAJO ORIGINAL

Efecto antinociceptivo y sobre la neuroconducta de la amitriptilina en dosis escalonada en roedores

Amitriptyline effect on the antinociception and the neurobehavior in escalation dose in rodents

 

Alberto Alcibíades Salazar-Granara,1,2,3,4,a Cynthia Evelyn Arizanca-Callata,1,2,b Escarlet Inés Cerón-Uribe,1,2,b Jesús Rafael Custodio-Aguilar,1,2,b Amanda Liset Hernández-Luján,1,2,b Luis Munayco-Castro,1,2,b Juan Carlos Pante-Medina2,3,c

1 Facultad de Medicina Humana de la Universidad San Martín de Porres (FMH-USMP).

2 Centro de Investigación de Medicina Tradicional y Farmacología de la FMH-USMP.

3 Bioterio de la FMH-USMP.

a Médico; doctor en Medicina.

b Estudiante de Medicina Humana.

c Técnico especialista en investigación biomédica.


RESUMEN

Objetivo. Evaluar el efecto antinociceptivo agudo y sobre la neuroconducta de la amitriptilina en dosis escalonadas. Materiales y métodos. Se utilizaron 82 ratones de aproximadamente 28 g, distribuidos en 10 grupos; se les suministró vía oral: agua destilada (0,1 mL/10 g), tramadol (20 mg/Kg), cafeína (32 mg/Kg), diazepam (32 mg/Kg)y amitriptilina en dosis escalonada (10-50 mg/Kg). Se emplearon las pruebas de la "placa caliente" y de Irwin. Se aplicaron las pruebas estadísticas de ANOVA, Tukey, coeficiente de correlación de Pearson y la exacta de Fisher. Resultados. La amitriptilina incrementó el umbral del dolor según el incremento de la dosis administrada, de 30 a 50 mg/Kg (p < 0,05; IC 95%). En las mismas dosis, se observó la presencia de sedación en 46,9%, 56,2%, y 81,2%, respectivamente. Conclusiones. Se demostró la acción antinociceptiva aguda de la amitriptilina y su relación dosis-respuesta en el rango de 30-50 mg/Kg, asimismo, se describieron manifestaciones neuroconductuales como: sedación, piloerección, incoordinación motora, salto, respiración anormal y marcha anormal.

Palabras clave: amitriptilina; nocicepción; analgesia


ABSTRACT

Objective. To evaluate the antinociceptive effect in acute pain and neurobehavioral of amitriptyline in dose response. Materials and methods. It was used 82 mice of approximately 28 g, distributed in 10 groups. It was given by orally: distilled water (0.1 ml/10 g), tramadol (20 mg/Kg), caffeine (32 mg/Kg), diazepam (32 mg/Kg), and amitriptyline, in doses staggered (10 to 50 mg/Kg). These were used the hot plate test and the Irwin test. The statistics validation was made trougth the next test: one way ANOVA, Tukey, Pearson correlation coefficient and the Fisher exact test. Results. Amitriptyline increased the pain threshold by increasing the administered dose of 30 to 50 mg / kg (p <0.05; 95% CI). At the same doses, it was shown presence of sedation in 46.9, 56.2% and 81.2%, respectively. Conclusions. It was demonstrated the aninociceptive acute effect of amitriptyline. Also, it was shown sedation, piloerection, motor incoordination, jumping, abnormal breathing, and abnormal gait.

Key words: amitriptyline; nociception; analgesia


INTRODUCCIÓN

La amitriptilina es un antidepresivos tricíclicos (ATC), cuyo mecanismo de acción es inhibir la recaptación de serotonina y norepinefrina en la misma proporción.1 Asimismo, presenta efecto antimuscarínico y es antagonista de los receptores histamínicos H1 y adrenérgicos α1. 2 En similitud, los ATC y los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (IRSS), aumentan el nivel de monoaminas en las interneuronas inhibitorias, excitatorias y de neuronas de proyección, tanto en la presinapsis como en la postsinapsis; en consecuencia, aumentan la inhibición provocada por los receptores gabaérgicos.3

Por otra parte, se propone que los ATC ejercen acción analgésica mediante el antagonismo de los canales de calcio en el ámbito presináptico, inhibiendo la liberación de hormonas y neurotransmisores.4 En el dolor nociceptivo agudo, el sistema nervioso central (SNC) recibe la señal para reducir el dolor percibido.5 En varios estudios en humanos se ha comprobado que la amitriptilina tiene efecto analgésico y es efectiva frente al dolor neuropático.6-9 En roedores se ha corroborado el efecto analgésico mediante la prueba de la "placa caliente" (hot plate test).10

Según la escala analgésica del dolor, de la Organización Mundial de la Salud (OMS),11 la amitriptilina es considerada como coanalgésico; en tal sentido, en la práctica clínica se usan dosis establecidas para sus aplicaciones principales (antidepresivo);12,13 sin embargo, lo que aún no se ha dilucidado es su potencial eficacia analgésica relacionada con la dosis, especialmente ante el dolor agudo,14 como tampoco sus posibles efectos adversos, que son consecuencia de la acción sobre otros sistemas de neurotransmisores, como los de tipo anticolinérgico (sedación, sequedad de boca, estreñimiento, retención urinaria, visión borrosa, midriasis y cicloplejía) y serotoninérgico (náuseas y vómitos, taquicardia e hipotensión postural), entre otros.15

Existen modelos experimentales en roedores, que permiten explorar la antinocicepción aguda, como la prueba de la "placa caliente",16,17 y la neuroconducta en el roedor, como la prueba de Irwin.18,19 Este estudio explora el efecto antinociceptivo de la amitriptilina en dosis escalonada, en un modelo experimental de dolor agudo en ratones, y sus posibles efectos sobre la neuroconducta.

MATERIALES Y MÉTODOS

Estudio experimental, realizado en el Centro de Investigación de Medicina Tradicional y Farmacología (CIMTFAR), de la Facultad de Medicina Humana de la Universidad de San Martín de Porres (FMH-USMP), durante el periodo diciembre 2013 - noviembre 2014. Se utilizaron 82 ratones albinos machos de la especie Mus musculus de aproximadamente 28 g de peso corporal, los cuales fueron separados y colocados en jaulas, provistas de alimento balanceado y agua ad libitum. La aclimatación se dio en el bioterio de la FMH-USMP, a una temperatura de 22-25 °C, con humedad inferior a 70%, ciclos de luz/oscuridad de 12 horas y niveles de ruido menores de 70 dB. La distribución y asignación aleatorizada de los grupos experimentales se realizó por sorteo.20,21

Como material de laboratorio se empleó una sonda metálica para la administración perioral, una balanza analítica, jaulas con capacidad para varios ratones adaptada con viruta, depósitos de comida y agua; cubierta con la menor exposición a la luz, cubículos de vidrio translúcido, equipo de "placa caliente" marca Thermo Scientific™ Cimarec™ (5-540 °C) y una campana de vidrio traslúcido. Entre el material químico empleado estuvieron el agua destilada, amitriptilina en tabletas de 25 mg, cafeína 100 mg/20 mL, diazepam ampolla de 10 mg/2 mL y tramadol 50 mg/1 mL.

Se aplicó un sistema de triple ciego para la administración de las sustancias químicas, observación de manifestaciones y análisis estadístico.22 Asimismo, se realizó un entrenamiento virtual previo para la evaluación de las manifestaciones de dolor de los ratones, empleando los programas Virtual Pharmacology Lab©23 y Microlabs©,24 y también un ensayo práctico con un roedor vivo. Para el control de la humedad, el ruido, y la temperatura de la sala de experimentación, se empleó un higrómetro digital Thermo-Hygro©, marca VWR International (T°: 5-34 °C; humedad: 32-82%) y un sensor de ruido marca Digital Sound Level Meter© (60-120 dB).

Para la observación y detección de los efectos adversos de la sustancia estudiada sobre el comportamiento general y para evaluar la neurotoxicidad, se empleó la prueba de Irwin, durante la primera hora de la prueba, en cuatro momentos, con intervalos de 15 minutos; el observador marcaba con un punto de control a los 15, 30, 45 y 60 minutos. Se evaluó la presencia o ausencia de letalidad, convulsiones, cola de Straub, sedación, excitación, marcha anormal (en círculos o en puntas de pie), saltos, incoordinación motora, piloerección, estereotipias (oler, masticar, o movimientos de cabeza), contorsiones abdominales, sacudidas de cabeza, escozor y alteración de la respiración.18

En la prueba de la "placa caliente", que consiste en poner al ratón en una placa gruesa de aluminio (10 mm) a 55 ± 1 ºC y cubrirlo con una campana de vidrio, se registró el tiempo de reacción del roedor expuesto al calor (cuando saltó o lamió su patas), hasta un máximo de 30 segundos, momento en el que se retiraba al roedor. Se realizó una valoración inicial y luego tres mediciones más, a los 60, 90 y 120 minutos, por cada ratón.17

Se conformaron diez grupos experimentales, con aproximadamente ocho ratones cada uno: al grupo 1 o control, no se le administró ninguna sustancia; grupo 2 o placebo, agua destilada (0,1 mL/10 g); grupo 3 de control, tramadol (20 mg/Kg); grupo 4 de control, cafeína (32 mg/Kg); grupo 5 de control, diazepam (32 mg/Kg); grupos 6, 7 ,8, 9 y 10, recibieron amitriptilina a dosis escalonada entre 10 y 50 mg/Kg. La administración de las sustancias fue por vía oral.

Este estudio contó con la aprobación del Instituto de Investigación de la FMH-USMP. Asimismo, se siguieron los principios éticos de la Declaración de Helsinki y de la Ley General de Salud del Perú (Ley 26842).25,26

Los datos obtenidos fueron tabulados y expresados en frecuencias, medias y desviación estándar, según corresponde. Se aplicaron las pruebas de ANOVA (luego de haber aplicado el test de normalidad de Kolmogorov-Smirnov), Fisher y coeficiente de correlación de Pearson. Se estableció un nivel de significancia estadística de p < 0,05, con un intervalo de confianza de 95%. Se usaron como soporte informático Microsoft Excel Windows 2010© y el programa GraphPad Prism© versión 5.

RESULTADOS

En la tabla 1 se muestra el tiempo de reacción de los roedores expuestos al calor durante la prueba de la "placa caliente", por cada grupo experimental. Se encontró que el efecto antinociceptivo de la amitriptilina se presentó cuando fue administrada en concentraciones mayores de 30 mg/Kg y a partir de los 60 minutos de su ingesta. Se encontró una correlación lineal positiva entre la dosis administrada de amitriptilina, de manera escalonada (de 50,00% 40,00% 30,00% 20,00% 10 a 50 mg/Kg), y el efecto (tiempo de reacción de los roedores expuestos al calor) durante la prueba de la "placa caliente" (r = 0,4909; p = 0,013; IC 95%; coeficiente de determinación r2 = 0,2410, según la prueba de correlación de Pearson) (Gráfico 1).

En la Tabla 2 se presentan las manifestaciones neuroconductuales de los roedores, observadas durante la prueba de Irwin, luego de la administración de amitriptilina, a dosis escalonadas (de 10 a 50 mg/Kg). En la evaluación neurofarmacológica mediante la prueba de Irwin, al comparar los grupos experimentales (a quienes se les administró amitriptilina a dosis escalonadas) con los grupos de control, observamos que se presentaron: sedación, en el grupo control y en el grupo 10 (p < 0,05); excitación, en los grupos 6 y 7 (p < 0,05); incoordinación motora, en el grupo 10 (p < 0,05) y respiración anormal, en los grupos 9 y 10 (p < 0,05) (Tabla 3).

En el Gráfico 2 se evidencia que la sedación es cada vez mayor según se aumenta la dosis de amitriptilina (de 10-50 mg/Kg), con valores de: 18,8%, 40,6%, 46,9%, 56,2% y 81,2%, respectivamente. Por otra parte, con respecto a la presencia de la incoordinación motora, se observó la misma tendencia: 0%, 13%, 16%, 44% y 72% (Gráfico 3). La respiración anormal se presentó según la dosis escalonada de amitriptilina: 0%, 25%, 34,3%, 56,2% y 50% (Gráfico 4).

DISCUSIÓN

La prueba de la "placa caliente" provoca un dolor somático clásico; es una prueba nociva de calor inducido que ha demostrado proveer un buen índice de la actividad antinociceptiva de las drogas en humanos (actividad analgésica de alguna sustancia). Este ensayo mide el dolor agudo, debido a la activación de nociceptores periféricos por medio de un umbral de nocicepción.17

En este estudio se demostró la actividad antinociceptiva de la amitriptilina, administrada en el rango de dosis de 30 a 50 mg/Kg, con una correlación lineal positiva, según la prueba de Pearson. En otra investigación se demostró el mismo efecto antinociceptivo de la amitriptilina en la dosis de 50 mg/Kg;27 además, en ese estudio se observó que la amitriptilina administrada en dosis menores de 50 mg/Kg de amitriptilina produce un efecto antinociceptivo equipotente al del tramadol. Según otros autores, en dosis de 50 mg/Kg, el efecto es superior y equipotente al de la morfina.28 Por lo tanto, se plantea la probabilidad de la intermediación de receptores opioides en el efecto antinociceptivo de la amitriptilina, lo cual debería ser explorado en futuros trabajos.29

Sin embargo, otras vías también pueden explicar el efecto antinociceptivo de la amitriptilina, entre ellas la regulación del calcio, puesto que esta droga es antagonista de los canales de calcio dependiente de voltaje a nivel presináptico, inhibiendo la liberación de hormonas y neurotransmisores.4,30

Asimismo, actúa inhibiendo la recaptación de monoaminas (aumentando su concentración en la sinapsis), que participan en las proyecciones entre el tronco cerebral y los núcleos de las astas dorsales de la médula espinal, implicadas en la modulación nociceptiva, potenciando los sistemas descendentes inhibidores de la respuesta dolorosa.31,32 También posee otras acciones, tales como como bloqueador de receptores muscarínicos colinérgicos, histamínicos H1 y adrenérgicos que participan en la modulación de la respuesta nociceptiva.33,34 Asimismo, se reconoce que la amitriptilina es antagonista de los receptores histaminérgicos H1, que intervienen en la percepción de dolor.35

Por otro lado, en este estudio, la prueba de Irwin reveló que la amitriptilina indujo la sedación, la piloerección, la incoordinación motora, el salto, la respiración anormal (aumento-disminución) y la marcha anormal. El efecto de sedación se presentó con mayor frecuencia cuando fue administrada en dosis de 40 y 50 mg/Kg. Esto se debería a la actividad antagonista de la amitriptilina sobre los receptores H1 y adrenérgicos1 en el cerebro.36

Considerando que a dosis de 50 mg/Kg se presentó el efecto antinociceptivo más eficaz, esta característica farmacodinámica podría ser una ventaja, para el uso de esta droga en eventos de dolor agudo, pues el alivio del dolor también se puede lograr tranquilizando al paciente.37

La incoordinación motora es un efecto extrapiramidal reconocido de la amitriptilina, debido a su acción sobre los receptores muscarínicos, lo cual se manifiesta en el paciente mediante la alteración de la postura, tono muscular, equilibrio y coordinación.38 La piloerección es una manifestación que se relaciona con la estimulación de los receptores1 adrenérgicos, evento que se explica por el mecanismo de la amitriptilina de inhibición de la recaptación de monoaminas.39

Los saltos en el roedor pueden ser la expresión de neuroexcitación, que se observó en dosis bajas de amitriptilina; los mecanismos implicados pueden estar mediados por vías adrenérgicas y serotoninérgicas.40 Es preciso resaltar que las principales limitaciones que presenta este estudio radican en la dificultad para la exploración exacta de los niveles y mecanismos de acción; por ello, se recomienda que esto se indague y considere en futuros estudios. Sin embargo, considerando que la amitriptilina es una droga empleada en la clínica, este estudio brinda información útil para la comunidad médica.

CONCLUSIONES

Se demostró la acción antinociceptiva aguda de la amitriptilina cuando es administrada en rangos de 30-50 mg/Kg. Se observó, concomitantemente, como principales manifestaciones neuroconductuales: sedación, piloerección, incoordinación motora, salto y respiración (aumento-disminución) y marcha anormales.

AGRADECIMIENTOS

Al doctor Frank Lizarazo Caparó, decano de la Facultad de Medicina Humana de la Universidad de San Martín de Porres, y al doctor Benjamín Castañeda Castañeda, director del Instituto de Investigación.

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Correspondencia

Dr. Alberto Salazar-Granara alberto.salazar@gmail.com

Conflictos de interés

Los autores declaran no tener conflictos de interés durante el planteamiento, ejecución de la investigación y la elaboración del artículo para su publicación

Fecha de recepción: 6 de noviembre de 2014

Fecha de aceptación: 25 de mayo de 2015