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Acta Médica Peruana

On-line version ISSN 1728-5917

Acta méd. peruana vol.32 no.2 Lima Apr. 2015

 

HISTORIA DE LA MEDICINA

Uso del rituximab en púrpura trombocitopénica trombótica

Rituximab use in thrombotic thrombocytopenic purpura: Report of a case

 

Rafael Fredy Tapia-Pérez,1 Shirley Hildegad Meléndez-Pérez,2 Marzaid Manzaneda-Quiroz,3 Julio César Álvarez-Gamero3

1. Médico cirujano, asistente en el Servicio de Unidad de Cuidados Intensivos, Hospital Nacional Carlos Alberto Seguín Escobedo, EsSalud, Arequipa, Perú.

2 Médico residente de Medicina Intensiva, Hospital Nacional Carlos Alberto Seguín Escobedo, EsSalud, Arequipa, Perú.

3 Estudiante de Medicina Humana, Universidad Católica Santa María, Arequipa, Perú.


RESUMEN

La púrpura trombocitopénica trombótica (PTT) es un síndrome clínico caracterizado por anemia hemolítica microangiopática, fiebre, trombocitopenia, compromiso neurológico y daño renal. Su incidencia es rara y la etiología desconocida en un 90%. Se presenta el caso de una paciente de 49 años que ingresó por dolor intenso en epigastrio acompañado de debilidad, náuseas, vómitos y metrorragia. Los exámenes de ayuda diagnóstica presentaron valores alterados: hemoglobina, 7,4 g/dL; hematocrito 24,4%; plaquetas, 30 000/mm3 y bilirrubinas, aumentadas. Un día después, se añadió hemiparesia facio-braquio-crural derecha y equimosis difusa. La tomografía espiral multicorte (TEM) cerebral no mostró evidencia de patología. Presentó dos convulsiones tónico-clónicas y hubo deterioro clínico. En el frotis de sangre se evidenció esquistocitos y plaquetopenia (18 400/mm3); la hemoglobina llegó a 6,8 g/dL. Se planteó el diagnóstico de PTT y se inició tratamiento con plasmaféresis y metilprednisolona. Siete días después no hubo mejoría. Entonces, se indicó rituximab y a los dos días las plaquetas subieron a 60 000/mm3. La mejoría clínica y de los resultados de laboratorio fueron evidentes.

Palabras clave: púrpura trombocitopénica trombótica; anticuerpos monoclonales; plasmaféresis; rituximab


ABSTRACT

Thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP) is a clinical syndrome characterized by microangiopathic hemolytic anemia, fever, thrombocytopenia, neurological involvement and renal damage. Its incidence is rare and its cause unknown in 90%. We report the case of a patient of 49 years who was admitted with epigastric pain accompanied by weakness, nausea, vomiting and metrorrhagia. She showed hemoglobin about 7,4 g/dL, hematocrit 24,4%, platelets 30000/ mm3 and increased bilirubins. A day after, right faciobrachio-crural hemiparesis and diffuse ecchymosis were added. The brain TEM shows no pathological evidence. She has two tonic-clonic seizures and there is important deterioration. In the blood smear is evidenced schistocytes, platelets 18400/mm3, and hemoglobin 6,8 gr/dL. We propose the diagnosis of TTP and started treatment with plasmapheresis and methylprednisolone. At 7 days there is no improvement. Rituximab is indicated and the platelets in two days rose to 60000/mm3. Improvements in clinical and laboratory parameters are observed.

Key words: purpura, thrombotic thrombocytopenic; antibodies, monoclonal; plasmapheresis; rituximab


INTRODUCCIÓN

La púrpura trombocitopénica trombótica (PTT) y el síndrome urémico hemolítico (SUH) son síndromes con alteraciones en múltiples órganos y con evidencia de anemia hemolítica microangiopática y trombocitopenia. Aunque algunos estudios parecen distinguirlos, las características de su presentación son esencialmente las mismas en personas adultas.

La PTT es poco frecuente, pero representa una verdadera emergencia. Su incidencia es baja: cuatro casos por millón de personas. En algunos pacientes las anormalidades neurológicas son predominantes y la falla renal aguda es mínima o no está presente. Cuando la falla renal se presenta, entonces se habla de SUH. Otra característica es la presencia de deficiencia severa de ADAMTS13 (A disintegrin-like and metalloprotease with thrombospondin type 1 motif no. 13), con actividad menor de 10%.1

En la Unidad de Cuidados intensivos del Hospital Nacional Carlos Alberto Seguín Escobedo (HNCASE), de Arequipa, se presentó el caso de una paciente con criterios de PTT, cuya evolución fue rápida y tórpida, por lo que se requirió medidas de soporte como aminas y ventilación mecánica. Se reporta este caso debido a su rareza, por la refractariedad al tratamiento tradicional con plasmaféresis y al uso del rituximab.

REPORTE DEL CASO

Se trata de paciente mujer de 49 años de edad con historia de hipertensión arterial y antecedentes de preeclampsia. Inició su enfermedad de forma brusca con dolor epigástrico, náuseas, vómitos y debilidad. Una semana después se agregó metrorragia. Fue atendida en el hospital de su ciudad de origen, en donde se le administró un paquete globular. Dos semanas después fue transferida al HNCASE de Arequipa por presentar: palidez; hemoglobina, 7,4 g/dL; hematocrito, 24,4%; plaquetas, 30 000/ mm3; bilirrubinas totales, 4,26 mg/dL; bilirrubina directa, 0,9 mg/dL y bilirrubina indirecta 3,36 mg/ dL. Al segundo día de hospitalización se añadieron hemiparesia facio-braquio-crural derecha y equimosis difusa. La tomografía espiral multicorte (TEM) de cerebro no mostró daño estructural. Poco después, presentó dos episodios de convulsiones tónico-clónicas. En el examen de frotis de sangre se observó la presencia de esquistocitos (Figura 1); además, haptoglobina, 10 mg/dL; creatinina, 0,49 mg/dL; plaquetas, 24 400/mm3 y deshidrogenasa láctica (DHL), 1772 UI/L; la hemoglobina llegó a 6,8 g/dL. Con estos criterios se planteó el síndrome de púrpura trombocitopénica trombótica y de inmediato se inició tratamiento con plasmaféresis y pulsos de metilprednisolona.

Su condición clínica fue delicada, requirió ventilación mecánica y noradrenalina, por el compromiso respiratorio y de choque. Presentó evolución tórpida, sin mejoría clínica, con evidente compromiso multisistémico. La plasmaféresis no fue eficaz, las plaquetas continuaron cayendo hasta valores de 18 400/mm3 y después hasta 9000/mm3. Se agregó sangrado transvaginal. Luego del séptimo recambio plasmático se decidió suspender la plasmaféresis. Por otro lado, la administración de metilprednisolona tampoco fue eficaz. Se planteó un cuadro de PTT refractaria al tratamiento con plasmaféresis y se decidió administrar rituximab.

El rituximab se administró semanalmente durante cuatro cursos y se observó mejoría dos días después de iniciado, con un recuento plaquetario de 60 000/mm3; también se observó una mejoría en los valores de hemoglobina y disminución de la DHL (Tablas 1, 2 y 3). Del mismo modo, los parámetros clínicos mejoraron; la ventilación mecánica fue retirada y hemodinámicamente se estabilizó, por lo que se retiró la noradrenalina.

DISCUSIÓN

La PTT es un síndrome poco frecuente y de alta mortalidad si no es tratada adecuadamente.2 La descripción inicial fue realizada en 1924 por el doctor Moschcowitz, en una mujer de 16 años previamente sana, quien presentó fiebre, malestar general y dolor articular. Sus síntomas empeoraron diez días después; se le halló anemia, leucocitosis y petequias. Posteriormente, presentó hemiparesia, coma y finalmente falleció. En la autopsia se documentaron trombos hialinos en arteriolas terminales y en capilares de corazón, riñón bazo, hígado y pulmones.3

Sin embargo, no fue sino hasta la década de 1980 en que se propuso su asociación con la acumulación de grandes multímeros del factor de von Willebrand (FvW) en el plasma de los pacientes.4 Estos grandes multímeros del FvW se escinden por la metaloproteasa ADAMTS13, que está disminuida o ausente en pacientes con PTT. Este síndrome puede ser considerado como una enfermedad adquirida o hereditaria.5

El diagnóstico clínico puede basarse en cinco aspectos cardinales: anemia hemolítica microangiopática, trombocitopenia, fiebre, insuficiencia renal y disfunción neurológica.2 Al ser una enfermedad rara y de elevada mortalidad, donde solo un 20% de los pacientes cumplen con la péntada clásica, puede iniciarse el manejo cuando se tiene anemia hemolítica microangiopática y trombocitopenia.6,7

La base del tratamiento de la PTT aguda es la plasmaféresis diaria.8 Aunque la plasmaféresis asociada con el uso de corticosteroides constituye el tratamiento prioritario, algunos no responden; a este estado se le considera como PTT refractaria. Consiste en trombocitopenia persistente (recuento de plaquetas inferior a 150 000/mm3) o elevación de la DHL después de un total de siete sesiones.9 Para otros, no hay definición aceptada de la enfermedad resistente al tratamiento y debe ser considerada después de 7-14 días de tratamiento diario con plasmaféresis y corticosteroides, si el curso clínico se deteriora durante ese tiempo. En tales casos se recomienda la intensificación de la plasmaféresis o la adición de fármacos inmunosupresores.10 El uso de inmunoglobulinas no ha demostrado ser eficaz.11

Por considerarse a la PTT una enfermedad de origen inmune al documentar anticuerpos inhibidores contra el ADAMTS13 se comenzó a utilizar el rituximab con muy buenos resultados.9

La eficacia de rituximab también se ha reportado en varios trastornos autoinmunes, como anemia hemolítica autoinmune, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico o vasculitis sistémica.12,13

En el año 2006 se publicó una revisión sistemática del uso de rituximab en el PTT y el SUH, en la cual se hace referencia a doce reportes que informaron de 27 pacientes tratados con rituximab; se observó beneficio en 25 casos (93%).14 En otro artículo se describe el uso de rituximab en 11 pacientes: seis de ellos habían presentado un episodio de PTT aguda refractaria y cinco, PTT recidivante grave; todos recibieron rituximab durante cuatro semanas, con la consiguiente remisión clínica en todos aquellos con PTT aguda refractaria.15

En el presente trabajo se describe un caso de PTT de evolución tórpida, cuyo diagnóstico se realizó basándose en las características clínicas de la péntada diagnóstica. Sin embargo, por razones de logística, no pudo determinarse la deficiencia de ADAMTS13. Se inició el tratamiento con plasmaféresis en las dosis recomendadas, más metilprednisolona. La respuesta clínica fue muy pobre y se observó mayor deterioro clínico y disminución persistente de las plaquetas, que llegaron hasta 9000/mm3. Luego de la séptima sesión de plasmaféresis se decidió iniciar el tratamiento con rituximab, en dosis de 375 mg/ m2, cada 7 días. La evolución fue categóricamente favorable: al segundo día de la primera sesión con rituximab ya se evidenció la mejoría clínica, en los resultados de los exámenes de laboratorio y el conteo de las plaquetas (60 000/mm3).

En la Tabla 1 se puede ver que a partir de la primera dosis hay una respuesta favorable en los valores de hemoglobina: de 8,1 g/dL subió a 9,5 g/dL cinco días después. El recuento de plaquetas aumentó progresivamente y llegó hasta 329 000/mm3 a los 7 días (Tabla 2), mientras que la deshidrogenada láctica (DHL) disminuyó progresivamente (Tabla 3).

Como puede observarse, el tratamiento con rituximab fue eficaz, seguro y también, posiblemente, conduce a una reducción significativa de la necesidad de plasmaféresis y corticoides.

Probablemente, el rituximab es la mejor opción hoy en día para la PTT grave o refractaria, especialmente para aquellos casos con una forma idiopática acompañada o no por anticuerpos antiADAMTS13.15 Es pertinente mencionar que este caso de PTT es el primero tratado con rituximab registrado en nuestro medio.

CONCLUSIONES

El caso reportado trata de una PTT refractaria al tratamiento con plasmaféresis y corticoides, en la que el uso de rituximab fue una medida de rescate eficaz y beneficiosa.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

1. George JN. Clinical practice. Thrombotic thrombocytopenic purpura. N Engl J Med. 2006;354(18):1927-35.

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3. Moschcowitz E. Hyaline thrombosis of terminal arterioles and capillaries: a hitherto undescribed disease. Proc NY Pathol Soc. 1924;24:21-4.

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5. Peyvandi F, Ferrari S, Lavoretano S, Canciani MT, Mannucci PM. von Willebrand factor cleaving protease (ADAMTS-13) and ADAMTS-13 neutralizing autoantibodies in 100patients with thrombotic thrombocytopenic purpura. Br J Haematol. 2004;127(4):433-9.

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Correspondencia

Dr. Rafael Fredy Tapia-Pérez afaeltapiap@gmail.com

Conflictos de interés

Los autores declaran no tener conflictos de interés durante el planteamiento, ejecución de la investigación y la elaboración del artículo para su publicación.

 

Fecha de recepción: 21 de agosto de 2014

Fecha de aceptación: 3 de junio de 2015