INTRODUCCIÓN
La enfermedad por el Coronavirus del 2019 (COVID-19 por sus siglas en inglés) fue descrita como un síndrome respiratorio agudo grave debido a un nuevo coronavirus tipo 2 (SARS- CoV-2) que fue aislado en un brote de neumonía atípica en Wuhan, China, a finales del 2019 1. La enfermedad se esparció rápidamente a nivel global y la Organización Mundial de la Salud la categorizó como pandemia 2. Al 19 de octubre de 2020, se habían reportado 40 155 883 casos confirmados y 1 115 079 muertes a nivel mundial 3.
Aunque inicialmente se consideró que el SARS-CoV-2 afectaba solo al sistema respiratorio 4, posteriormente y presumiblemente debido a que el receptor funcional del virus, la enzima convertidora de angiotensina-2 (ECA-2), se expresa en diversos tejidos entre otros aspectos, se reportaron manifestaciones clínicas que comprometen otros órganos tales como glándulas endocrinas, sistema nervioso, corazón, sistema gastrointestinal, piel y el riñón 5.
Los pacientes con enfermedad renal crónica en hemodiálisis son susceptibles a una mayor mortalidad por COVID-19 6. De igual forma, estos pacientes pueden presentar complicaciones en el riñón tales como la injuria renal aguda (IRA), una complicación que se presenta hasta en un 50 % de pacientes con COVID-19 hospitalizados en unidades de cuidados intensivos (UCI) 7,8. Aunque la IRA es un proceso multifactorial con múltiples mecanismos involucrados, se ha postulado un efecto directo del virus en el tejido renal sugerido por el hallazgo de proteinuria o de hematuria hasta en un 44 % y 26.9 % de pacientes COVID-19 respectivamente, en su admisión hospitalaria 9,10.
El efecto directo del virus a nivel del parénquima renal es respaldado por algunos estudios que sugieren un mecanismo fisiopatológico que incluye su capacidad para invadir las células renales o del tropismo del virus por las células del túbulo proximal y los podocitos 10-12. En este contexto, el presente artículo tiene el objetivo ser una revisión narrativa de la evidencia que describe los posibles mecanismos fisiopatológicos del daño directo del virus sobre el parénquima renal planteados en la actualidad.
METODOLOGÍA
Para la presente revisión narrativa se realizó una búsqueda de información en dos bases de datos de (SCOPUS y PUBMED) utilizándose los siguientes descriptores (MeSH): “Histopathology” AND "Pathophysiology" AND "SARS-CoV-2” AND “COVID-19” AND “Acute Kidney Injury” AND “Kidney. Se consideraron todos los artículos sin distinción del tipo o del idioma publicados hasta el 15 de septiembre de 2020. Los tres autores seleccionaron los artículos que servirían para la presente revisión. La información encontrada se presenta dividida en las siguientes secciones: evidencia del efecto directo del virus en el riñón, mecanismos de invasión celular, mecanismos de injuria celular y las potenciales implicaciones terapéuticas de estos hallazgos.
Evidencia del efecto directo en el riñón
La infección directa de los riñones por el SARS-CoV-2, es un supuesto a raíz de los hallazgos de material viral en muestras de orina de pacientes con la COVID-19 mediante reacción en cadena de polimerasa (PCR), sugerido como evidencia de un posible tropismo al tejido renal 13,14; aunque no es un hallazgo universal como mostraron dos estudios posteriores 15,16. Es posible que el tipo de PCR empleado, el estadio del proceso viral en el momento de la toma de muestra, así como la severidad de la enfermedad, expliquen la falta de material viral en estos otros estudios 17.
A nivel celular, un estudio de 26 autopsias encontró partículas similares al SARS-CoV-2 en el citoplasma de células de epitelio proximal y en los podocitos, mediante análisis de inmunofluorescencia con un anticuerpo dirigido a una nucleoproteína común entre los beta coronavirus 10. En otro reporte de autopsia, también de un paciente infectado, se observó partículas en forma de corona dentro del citoplasma de las células epiteliales del túbulo proximal cuya morfología era parecida al SARS-CoV-2 18. Asimismo, se detectó mediante inmunohistoquímica, acumulación de algunos antígenos virales, tales como la proteína de la nucleocápside, en el citoplasma de las células de los túbulos renales 19.
A la evidencia de la presencia del virus o sus partículas en el parénquima renal, se suman los estudios de histopatología en los que se encontró cambios en la estructura celular e infiltración de células inmunes presumiblemente por el efecto directo del SARS- CoV-2 en estas. De igual forma, se ha observado injuria en túbulos proximales asociado a pérdida del borde en cepillo, formación de vacuolas con necrosis y desprendimiento del epitelio en el lumen tubular 10. Además, el análisis inmunohistoquímico de tejido renal ha mostrado infiltración de macrófagos (CD68+), linfocitos T CD8+, células Natural Killer (NK) y depósito de complemento 5b-9 en el sistema tubular, acompañado de necrosis tubular aguda severa 19.
Mecanismos de invasión celular renales
El receptor ECA-2 se expresa más en los riñones que en los pulmones, especialmente en el epitelio de borde en cepillo de los túbulos proximales y en menor cantidad en los podocitos 20. El SARS-CoV-2 tiene una gran afinidad por este receptor, la que es 10 a 20 veces mayor en comparación con el SARS-CoV 21. Por lo tanto, se ha propuesto que la invasión celular a nivel renal se produciría primero por los podocitos mediante unión al ECA-2, para posteriormente unirse al túbulo proximal también mediante dicho receptor 22.
El SARS-COV-2 utiliza la unidad S1 de la proteína “S” (Spike) para unirse al receptor funcional ECA-2, produciéndose la internalización del virus a través de endocitosis dependiente de clatrina con la ayuda de la proteasa transmembrana serina 2 (TMPRSS-2) que escinde y activa la proteína “S” 21. Además, la entrada del virus a la célula produce una regulación a la baja de los receptores ECA-2 23. Una vez dentro de la célula, el SARS-CoV-2 utiliza la maquinaria de transcripción celular para replicarse 21. Un estudio de secuenciación de ARN de una célula (ARN-seq) comprobó que hay una co-expresión considerable de los genes de TMPRSS y ECA-2 en los podocitos y en las células del túbulo proximal en pacientes infectados 24. Sin embargo, a la fecha, no se ha determinado si la expresión celular de TMPRSS 4,5 y 9 en el túbulo proximal podrían cumplir un rol importante en la activación de la proteína “S” 22. Al igual que lo expuesto, otro potencial mecanismo de invasión celular propuesto es la unión de la proteína S con el receptor CD147, también llamado basigina, el cual es una glicoproteína transmembrana expresada en las células endoteliales 25.
Mecanismos de injuria celular renal
Este podría presentarse mediante daño citopático directo o mediado por la respuesta inmune.
Daño citopático directo. Producido por la infección directa del virus en el parénquima renal 11 mediante la invasión y replicación en las células del túbulo proximal que podría producir injuria celular y necrosis tubular aguda 26 o por la replicación viral en los podocitos lo que podría explicar la proteinuria y hematuria encontrada en pacientes con COVID-19 9. Además, se ha hipotetizado que la infección viral de las células tubulares se acompañaría de daño mitocondrial que conllevaría a la disfunción metabólica, empeorando la injuria celular 27. Sin embargo, a la fecha no se ha definido si la disfunción renal es causada solo por el daño directo del virus, o si es secundario a un proceso sistémico común en los pacientes infectados por la COVID-19 (Figura 1).
Daño mediado por la respuesta inmune. El daño causado por la infección viral en las células del riñón induce el reclutamiento en el intersticio y en los túbulos de macrófagos CD68+ 19. Se sugiere que estas células podrían liberar citoquinas pro- inflamatorias que agravarían el daño celular ya producido 19. Asimismo, se ha observado el depósito del complejo de ataque de membrana de complemento (C5b-9) en el borde apical de las células epiteliales de los túbulos renales19. . Por lo que se sugiere que esta vía del complemento podría inducir la muerte celular y, por lo tanto, contribuiría al daño renal 19. Adicionalmente, el daño directo en dichas estructuras celulares podría exacerbar la producción de citoquinas pro-inflamatorias a nivel local; y a su vez, incrementar los niveles de la interleuquina 6 (IL-6) a nivel sistémico 28,29. En ese sentido, se ha observado que la injuria a las células epiteliales de los túbulos aumenta la expresión de la IL-6 en estudios realizados en humanos y en animales(28), que los podocitos expresan el receptor de IL-6 (IL-6R) en su membrana y que un proceso inflamatorio como puede ser el encontrado en pacientes con infección por la COVID-19 produce una regulación a la alta de IL-6R 30.
Potenciales implicancias terapéuticas
En la vía clásica la enzima convertidora de angiotensina (ECA) convierte angiotensina I (Ang-I) en angiotensina II (Ang-II), esta vía es regulada por la ECA-2 que convierte Ang II a angiotensina 1-7 (Ang 1-7) 31. La internalización del virus reduce la expresión de ECA-2 unido a membrana que conlleva a la acumulación de Ang-II 32. La disminución de ECA-2 reduce la conversión de Ang-II en Ang 1-7, en consecuencia, la Ang- II se une al receptor AT1R, lo que resulta en sobreactivación del sistema renina-angiotensina-aldosterona produciendo vasoconstricción, aumento en la inflamación, fibrosis e injuria pulmonar 33. Diversos estudios han demostrado que los antagonistas del receptor de angiotensina (ARA) incrementan significativamente la expresión de ECA-2 en el corazón y en el riñón de modelos animales 34,35; por lo tanto, varios autores han sugerido que los fármacos que inhiben el sistema renina-angiotensina-aldosterona podrían ser utilizados como terapia para la COVID-19 dado que reduciría la producción de angiotensina II, y teóricamente, protegería contra el síndrome de distrés respiratorio del adulto 36,37. Sin embargo, hasta la fecha este mecanismo protector pulmonar no se ha demostrado en estudios con humanos.
Por el contrario, otros autores han sugerido que el uso de ARA conllevaría a la regulación de la sobreexpresión celular de ECA-2, y en consecuencia, a una mayor susceptibilidad en la infección del SARS-CoV-2 38. Sin embargo, a la fecha, se sabe que la interacción entre la proteína “S” y el receptor ECA-2 solo representa el primer paso de la invasión viral, ya que la expresión de proteasas celulares es esencial para activar la proteína “S”, y en consecuencia, juega un papel importante en la internalización del virus 39. Es por esto, que se sugirió que el uso de ARA podría resultar en el secuestro del virus en la membrana celular 39. Adicionalmente, la metaloproteinasa ADAM17 podría actuar sobre la ECA-2 unida a membrana, lo que llevaría a la liberación de la forma soluble de ECA-2 y esta podría limitar la entrada del virus a la célula (39). Esta premisa ha llevado a proponer la terapia con la forma soluble de ECA-2, dado que esta podría actuar como un receptor competitivo del SARS-CoV-2, y prevenir la unión del virus con el ECA-2 de membrana 40.
No obstante, en cuanto a la plausibilidad biológica, recientemente un meta-análisis que incluyó un total de 25 estudios observacionales concluyó que no hubo asociación entre el uso de IECA y ARA y un riesgo mayor de enfermedad severa (OR = 0,86, IC95% 0,64-1,16, I2 = 90 %), ingreso a UCI (OR = 1,40, IC95% 0,80-2,43, I2 = 86 %), y muerte (OR = 1,06, IC95% 0,63-1,43, I2 = 83 %) 41. Adicionalmente, otro meta- análisis que incluyó un total de 29 estudios observacionales reportó que el uso de IECA/ARA estuvo asociado a menor riesgo de mortalidad (hazard ratio (HR) = 0,75, IC95% 0,60- 0,95; n = 26.598) 42. Sin embargo, no hallaron asociación entre el tratamiento con IECA/ARA y el riesgo de desarrollar enfermedad severa o crítica.
CONCLUSIONES
La enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) sigue representando un inmenso reto clínico, dejando de ser una patología respiratoria para comprenderse como multisistémica con un amplio compromiso en diferentes órganos y sistemas, incluyendo el tejido renal. La evidencia actual señala que el SARS- CoV-2 tiene la capacidad de invadir principalmente las células del túbulo proximal y podocitos a través del receptor ECA-2. La infección viral podría producir injuria renal mediante un efecto citopático directo y un daño mediado por la respuesta inmune, lo cual amerita mayor investigación y estudio para entender mejor el impacto que este ámbito tiene, y por consiguiente las medidas más apropiadas a considerar en su identificación y manejo.