INTRODUCCIÓN
Los tumores primarios de mediastino son una entidad poco frecuente que representa sólo el 9,4% de la patología torácica, localizándose en el 86,6 % de los casos en mediastino anterior.1 De las neoplasias en dicha zona, el 30% corresponde a tumores tímicos en adultos 2, estos conforman un grupo heterogéneo de patologías siendo las más frecuentes timoma y carcinoma tímico; sin embargo, existen otros subtipos más raros como los tumores neuroendocrinos de timo (tNET) 3 que representan el 5%, y con una incidencia de 1 por cada 5 millones de personas 4. Un tercio de los tNET son asintomáticos; sin embargo, se logran descubrir en estudio radiográfico de rutina y tienden a invadir estructuras adyacentes como: tejido graso mediastinal, pericardio, pulmón y grandes vasos. Se manifiesta con síntomas variados de acuerdo a la extensión de la enfermedad desde síntomas como tos, disnea, dolor torácico, hasta síndrome de vena cava superior en el 20% de los casos. Así también, este tumor puede hacer metástasis a distancia (13-50%) dónde los órganos más comunes son pulmón, pleura, hueso, hígado, páncreas y pared torácica 5.
Los tNET se clasifican, según los criterios de la Organización Mundial de la Salud (OMS) en carcinoide típico (CT) o de bajo grado y carcinoide atípico (CA) o de grado intermedio. Los CA se diferencian de los CT por su aumento del índice mitótico (210 por 2mm2/10 campos de alta potencia), necrosis focal y una atipia celular ligeramente mayor 6.
El CA de timo se presenta principalmente en varones de mediana edad (48-55 años), con una incidencia anual de 0,18 por 1000000 en la población. Debido a que aproximadamente el 50% de los casos no presentan sintomatología clínica, lo que reduce la probabilidad de un diagnóstico y manejo temprano; siendo la resección quirúrgica el tratamiento primario de elección7. El estadio avanzado, grado de diferenciación e imposibilidad quirúrgica, disminuyen la tasa de supervivencia de 5 años del 60% al 26%2.
El objetivo de este reporte de caso es dar a conocer la presentación clínica de un varón de 39 años con CA de timo, cuyo diagnóstico definitivo se basó en el estudio histopatológico y marcadores inmunofenotípicos del tumor.
REPORTE DE CASO
Paciente varón de 39 años de edad, procedente de La Libertad, Perú, sin comorbilidades ni antecedentes patológicos y familiares. Refiere presentar un tiempo de enfermedad de 3 meses que inicia con dolor en región dorsal a predominio de bases pulmonares, de intensidad leve y tipo punzante, coloración cianótica en rostro y dedos de las manos, edema en rostro, cuello y miembros superiores e ingurgitación yugular. Se le agrega dolor precordial que se irradia a la región escapular y bases de ambos de hemitórax, tos seca y disnea a moderados esfuerzos. El dolor en la región dorsal se intensifica, la disnea se agrava a leves esfuerzos y manifiesta ortopnea, por lo que acude a hospital de su localidad. Al examen físico, se evidenció cianosis distal, edema en cara, cuello y miembros superiores, ingurgitación yugular, telangiectasias en tórax anterosuperior, circulación colateral y disminución del murmullo vesicular en base pulmonar izquierda. El diagnóstico presuntivo fue de una tumoración mediastinal a d/c linfoma vs. tumor de células germinales.
En la radiografía de tórax se evidenció imagen radiopaca de grandes dimensiones con bordes definidos sugerentes de una masa mediastinal, para una mayor precisión diagnóstica se realizó una Tomografía Axial Computarizada (TAC) de tórax (Figura 1) que mostró una masa de 10x8x16 cm3 mediastinal anterosuperior de tejidos blandos que infiltra vena cava superior, asociada a derrame pleural bilateral de predominio izquierdo y leve derrame pericárdico. Se decide derivarlo al Instituto Regional de Enfermedades Neoplásicas (IREN) para evaluación y manejo, con pronóstico reservado.
Considerando la urgencia del cuadro clínico, el paciente inició radioterapia externa con acelerador lineal de 6MV en esquema hipofraccionado con dosis de 3000 cGy para tratamiento de Síndrome de Vena Cava Superior (SVCS). Además, se realizó biopsia percutánea cuyo informe histopatológico mostró un cuadro citomorfológico que favorece a carcinoma tímico de células pequeñas asociado a extensa necrosis, por lo que se necesitó estudio inmunohistoquímico (IHQ) confirmatorio para una mejor tipificación. Posteriormente se llevó a cabo una ecografía torácica donde se encontró líquido pleural a gran volumen (1120 cm3); luego se realizó toracocentesis evacuatoria y estudio citológico de dicho líquido, cuyo informe reveló fondo hemático con células atípicas aisladas que se mezclan con células mesoteliales de aspecto benigno y reactivo.
Considerando dosis de tolerancia de órganos de riesgo, solo se efectuaron 10 de las 13 sesiones prescritas y se dio por concluido la radioterapia. Para continuar el tratamiento sistémico se necesitó el estudio IHQ el cual evidenció tumor neuroendocrino tímico EC IIIA (T3N0M0) en relación a carcinoide atípico por los siguientes parámetros: mitosis 0-1/10 cap., presencia de necrosis y calcificación; además de marcadores como CD-56, panqueratina y sinaptofisina positivos, factor 1 de transcripción tiroidea (TTF1) negativo y Ki-67 con índice proliferativo del 12%. (Figura 2 ). Siendo el diagnóstico definitivo un tumor neuroendocrino (carcinoma atípico) primario de timo EC IIIA (T3N0M0) irresecable, se inició quimioterapia sistémica bajo esquema CISPLASTINO-ETOPOSIDO (110 mg x1-150 mg x3) como tratamiento paliativo.
En la actualidad, luego de 4 cursos de quimioterapia, paciente refiere sentir mejoría; niega tos, dolor, fiebre u otros síntomas respiratorios, en su examen físico se encontró buen pasaje del murmullo vesicular en ambos campos pulmonares; resultados de hemograma y bioquímicos adecuados, TAC torácica mostró masa en mediastino anterosuperior de aproximadamente 4.9x4.1x6.3cm3 considerándose respuesta parcial al tratamiento.
DISCUSIÓN
El CA de timo es una patología poco frecuente con alto grado de agresividad, elevada tasa de metástasis y manifestaciones clínicas inespecíficas que aumentan en severidad en estadios avanzados, por lo cual la convierte en una patología de difícil diagnóstico inicial 7. En el caso presentado el paciente manifestó dolor torácico, tos, ortopnea, edema, ingurgitación yugular y telangiectasias que evolucionaron hasta SVCS grado 2. Esta clínica fue similar a la reportada por Ben J, et al.8 quienes encontraron en su paciente disnea y SVCS; sin embargo, otros estudios como Rey D, et al.3 y Moran C, et al.9 reportaron que la mayoría de los pacientes fueron asintomáticos y el diagnóstico fue realizado mediante radiografías torácicas de rutina.
El procedimiento inicial para la identificación de CA es la realización de TAC torácica para definir las características y relaciones anatómicas, y establecer la presencia de invasión; en la TAC torácica del paciente mencionan amplia masa con desplazamiento de estructuras mediastinales e invasión a vena cava superior. Para el diagnóstico diferencial las Guías de práctica clínica (GPC) recomiendan en el plan de trabajo solicitar marcadores tumorales a d/c etiología germinal, tal como se realizó en el paciente. El diagnóstico definitivo se basa en el estudio histopatológico y de marcadores inmunofenotípicos10 (Tablas 1 y 2). De esta manera se logró determinar el diagnóstico del presente caso como CA de timo con invasión a vena cava superior.
Según el nuevo sistema de clasificación de estadios TNM (tumornode-metastasis) para neoplasias epiteliales tímicas, el tumor se encontraba en el estadio IIIA (T3N0M0); T3 por compromiso de vena cava superior; N0 por no presentar compromiso ganglionar y M0 por ausencia de metástasis en pleura, pericardio o sitios distantes 11-12 . Detterbeck F, et al.12 en su estudio encuentra en el estadio IIIa una tasa de recurrencia y muerte de 31% y 18% respectivamente; asimismo menciona que estas tasas aumentan con el estadio.
Dentro de las investigaciones realizadas el tratamiento primario de elección es la resección quirúrgica, siempre y cuando el paciente presente una adecuada función pulmonar y sus condiciones clínicas lo permiten. Cabe señalar que el manejo de los tumores de timo debe ser discutido en un equipo multidisciplinario y en centros con experiencia en el manejo oncológico de estas neoplasias. Diferentes Guías internacionales, como la National Comprehensive Cancer Network (NCCN), consideran la quimioterapia o radioterapia en enfermedad irresecable, pero con eficacia limitada para prolongar la supervivencia 13. En el caso de enfermedad metastásica extratorácica, se recomienda quimioterapia sistémica sola. Los regímenes de tratamiento sistémico incluyen: preferido: carboplatino/paclitaxel; otros regímenes recomendados: cisplatino/etopósido (EP), cisplatino/ doxorubicina/prednisona (CAP), cisplatino/doxorubicina/ vincristina/prednisona (ADOC), cisplatino/etopósido/ifosfamida; segunda línea y subsecuentes: análogos de somatostatina (octreotide, lanreotide),everolimus, lenvatinib, pemetrexed, sunitinib, pemetrexed, ifosfamida, capecitabina/gemcitabina, pembrolizumab 13.
A pesar de las limitaciones descritas en los tratamientos para enfermedad irresecable aún se recomienda quimioterapia y/o radioterapia; Zhu S, et al. 7 sugieren el uso de protocolos que contienen regímenes basados en platino, como cisplatino + etopósido o carboplatino + paclitaxel.
Otros estudios como los realizados por Wang X, etal.14 demuestran que la combinación de capecitabina (CAP) y temozolomida (TEM) llamada también como régimen CAPTEM puede ser efectivo y bien tolerado para el tratamiento de CA de timo, aunque sugieren mayor evidencia para validar su eficacia.
Al paciente se le realizó radioterapia externa (por la emergencia oncológica) asociada a quimioterapia sistémica (Cisplastino-Etoposido) debido a que la resección tumoral no fue posible por la gran carga tumoral y compromiso de vena cava superior, condicionando a un SVCS y haciendo que la tumoración fuera irresecable. Según Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (iRECIST)15 se observó una respuesta parcial al tratamiento, evidenciada mediante TAC torácica, al encontrarse una reducción de más del 50% de la masa mediastinal (4.9x4.1x6.3cm3).