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INTRODUCCIÓN
La actual pandemia COVID-19 originada en Wuhan, China, en diciembre de 2019 fue desencadenada por el nuevo coronavirus de tipo 2 causante del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV-2). 1 Esta infección puede ser asintomática o generar enfermedad leve, sin embargo, una proporción de personas puede desarrollar infección severa con síntomas respiratorios que requieren atención hospitalaria y pueden progresar a enfermedad crítica con insuficiencia respiratoria hipoxémica con requerimiento de soporte ventilatorio. 2 La infección severa por SARS-CoV-2 se caracteriza por una alta morbilidad y mortalidad, hasta el momento no se han desarrollado medicamentos específicos para su tratamiento; por lo que, a inicios de la pandemia COVID-19 se propuso el uso de terapia combinada con hidroxicloroquina y azitromicina.
La hidroxicloroquina y cloroquina son dos fármacos de 4-aminoquinolina que se desarrollaron hace más de 70 años y se han utilizado para tratar malaria y enfermedades reumatológicas, y se propusieron como tratamiento para COVID-19 a inicios de la pandemia. Se ha demostrado que la cloroquina tiene actividad in vitro contra una variedad de virus, incluido el SARS-CoV-2. 3 El mecanismo exacto de acción antiviral es incierto, pero estos fármacos aumentan el pH de los endosomas que el virus utiliza para la entrada celular y también interfiere con la glicosilación de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2), que es el receptor celular del SARS-CoV, y de los gangliósidos asociados 4. Hidroxicloroquina tiene un perfil de efectos secundarios aceptable y es económico y ampliamente disponible. Después de la administración oral, se absorbe rápidamente, incluso en pacientes gravemente enfermos. Es de esperar que se alcancen niveles terapéuticos de hidroxicloroquina en el tejido pulmonar humano poco después de una dosis de carga inicial.
A inicios de la pandemia COVID-19, se propuso que la combinación azitromicina e hidroxicloroquina tienen efectos antivirales sinérgicos sobre la infección por SARS-CoV-2, lo que respaldó el uso de la terapia combinada para prevenir el primer paso de la infección por SARS-CoV-2. La azitromicina es un fármaco ampliamente disponible que podría disminuir la carga viral cuando se agrega a hidroxicloroquina en pacientes con COVID-19 no grave basado en que, una molécula de azitromicina se dirige contra el virus, mientras que hidroxicloroquina se dirige contra los cofactores de unión celular. 5 Además, estudios preclínicos han sugerido que azitromicina y otros macrólidos podrían ejercer efectos inmunomoduladores que podrían detener la respuesta inflamatoria intensa que generan la progresión a falla orgánica y muerte en COVID-19. 6
Hasta el momento, son limitadas las recomendaciones sobre las estrategias terapéuticas en pacientes con COVID-19 e insuficiencia respiratoria aguda en ventilación mecánica, sin embargo, al inicio de la pandemia se consideró como estrategia terapéutica el uso de hidroxicloroquina y azitromicina los cuales al momento han demostrado ser ineficaces en el tratamiento de pacientes críticos con infección por SARS-CoV-2; por lo que, el presente estudio tiene como finalidad estimar el impacto sobre la mortalidad relacionada al uso de hidroxicloroquina y azitromicina en pacientes con COVID-19 en ventilación mecánica que ingresaron a la unidad de cuidados intensivos de un hospital público de Lima, Perú.
MATERIAL Y MÉTODOS
Diseño del estudio y participantes
El presente es un estudio de cohorte retrospectiva realizado en la Unidad de Cuidados intensivos (UCI) del Hospital Cayetano Heredia, en el periodo comprendido entre el 15 de marzo y el 07 de noviembre del 2020. Se incluyeron a pacientes mayores de 18 años de edad con diagnóstico de infección por SARS-CoV2 que ingresaron a ventilación mecánica invasiva en la UCI. Se excluyeron a gestantes y pacientes sin ventilación mecánica.
Los pacientes con infección severa (Frecuencia respiratoria > 30 x min, Sat02 < 94 % a Fi02 21 % y/o Pa02/Fi02 < 300) por SARS- CoV2 cursaron con síndrome de dificultad respiratoria aguda, caracterizado por edema pulmonar de origen no cardiogénico de presentación aguda menor a 7 días, con evidencia hipoxemia refractaria Pa02/Fi02 < 300, con necesidad de intubación y ventilación mecánica invasiva; con insuficiencia cardiaca aguda secundaria a carditis, por injuria renal aguda con evidencia de oliguria y elevación de la creatinina > 1.5 mg/dl y elevación > 0.3 mg/dl/día; disfunción neurológica caracterizada por score de coma de Glasgow menor de 12, y con diagnóstico definitivo y sospecha de infección por SARS-CoV2.
Para el estudio se obtuvo la información de los registros electrónicos de la Unidad de Cuidados Intensivos. El estudio fue evaluado y aprobado por el comité de ética del Hospital Cayetano Heredia.
Colección de datos
Antes de analizar los datos se eliminaron los identificatorios como nombre o número de historia clínica.
Los datos epidemiológicos, clínicos, tratamiento, monitoreo en UCI se obtuvieron de los registros electrónicos de la UCI. Se usó la historia clínica electrónica consignada como Shegueo2, donde se encuentran los datos de filiación, anamnesis, examen físico, diagnóstico, evolución y epicrisis; las indicaciones médicas día por día estuvieron consignadas en un archivo Drive denominado como UCICORONITA, las mismas fueron revisadas y sirvieron para la obtención de las indicaciones médicas; la data de laboratorio estuvo consignada como Labcore para la revisión y obtención de datos de laboratorio; asimismo se usó los registros electrónicos de enfermería. Los datos fueron obtenidos por tres investigadores asignados como (DFM, JZP y LLD).
Análisis estadístico
Se utilizó estadística descriptiva en la población de estudio según sus características clínicas. Para las variables cuantitativas se usó medias y desviaciones estándar, medianas y rangos intercuartílicos dependiendo de si las variables tenían o no distribución normal. Para las variables categóricas se utilizó frecuencias y porcentajes.
Para determinar la asociación de variables cuantitativas a mortalidad en el análisis bivariado se empleó la prueba t de Student o la suma de rangos de Wilcoxon dependiendo de la distribución de la variable. En el caso de comparación de variables cualitativas se utilizó la prueba exacta de Fisher o la prueba de Chi cuadrado para tendencia lineal según correspondió. Se realizó la prueba de log rank test para el análisis de sobrevida mediante la construcción de gráficos de Kaplan-Meier para hidroxicloroquina y azitromicina; asimismo se usó la regresión de Cox para evaluar la fuerza de asociación como Hazard ratio; se consideró significancia estadística (p< 0.05). El análisis se realizó con el programa estadístico Stata versión 14.
RESULTADOS
El estudio incluyó 105 pacientes con infección por SARS-CoV-2 con insuficiencia respiratoria aguda hipoxémica en ventilación mecánica, que permanecieron hospitalizados en la UCI desde la quincena de marzo hasta finales de agosto del 2020. La edad promedio de los pacientes fue 50±13 años, el 79 % fueron varones, el 53 % tuvo obesidad, 40 % sobrepeso; el 65 % no tuvo antecedentes patológicos, el 16 % hipertensión arterial y el 11 % diabetes mellitus. Al ingreso, las puntuaciones promedio de las escalas de evaluación de salud crónica y fisiología aguda (APACHE II) y de evaluación secuencial de falla de órganos (SOFA) fueron 12±6 y 5±3 puntos respectivamente. Los exámenes de laboratorio mostraron linfopenia severa (863 ± 679/mL), ferritina alta (1298 ± 1041ug/L), deshidrogenasa láctica alta (569 ± 338UI/L), proteína C reactiva (168 ± 197mg/L), hipoalbuminemia (2,6 ± 0,5g/L) tal como se muestra en la Tabla 1.
La mortalidad global fue 38 % (N=40), el tiempo de permanencia en la Unidad de Cuidados Intensivos (UCI) fue 17±12 días. Desde el punto de terapéutico el 30 % recibió hidroxicloroquina, 32% azitromicina, 47% ceftriaxona y 27% hidroxicloroquina más azitromicina, tal como se muestra en la Tabla 2. La mortalidad fue significativamente mayor en pacientes de sexo masculino (p=0,03), mayores de 50 años de edad (p=0,004), puntuación elevada en la escala APACHE II (14 vs 11 puntos) (p=0,005) y escala SOFA (7 vs 5 puntos) (p=0,001); así mismo, la mortalidad fue mayor en pacientes con niveles séricos más elevados de ferritina y deshidrogenasa láctica e hipoalbuminemia.
En relación con las intervenciones terapéuticas, la mortalidad fue significativamente mayor en los pacientes que recibieron hidroxicloroquina (p<0,001), azitromicina (p=0,03) e hidroxicloroquina mas azitromicina (p=0,001) (Tabla 3); así mismo, la probabilidad de supervivencia a 60 días fue significativamente menor en los pacientes que recibieron hidroxicloroquina (p=0,001), azitromicina (p=0,02) e hidroxicloroquina más azitromicina (p=0,001). (Figuras 1, 2).
En este estudio se encontró que la mortalidad global fue 38 %, la mortalidad fue significativamente mayor en pacientes que recibieron hidroxicloroquina (p=0,001), azitromicina (p=0,003) o su combinación (p=0,001). Sin embargo, en la regresión de Cox se evidenció que los pacientes que fallecieron tuvieron mayor probabilidad de exposición a hidroxicloroquina (p=0,001) (HR: 21, IC95: 3,4-131,3), no ocurrió lo mismo con azitromicina (p=0,22) (HR: 0.43, IC95: 0,11-1,6). (Tabla 3)
DISCUSIÓN
En este estudio la edad promedio de los pacientes fue 50±13 años de edad, menor que la encontrada en otros estudios donde la edad promedio estuvo entre el rango de edades 57 y 73 años; 7 la menor edad de nuestra población podría estar relacionada a la mayor exposición epidemiológica por ser económicamente activa. El 79 % fueron varones, similar a las series publicadas en otros países, con excepción del estudio publicado por Lee, donde el 55,1 % fueron mujeres. (8
El 53 % de los pacientes tuvo índice de masa corporal (IMC) mayor de 30kg/m2; considerado como factor de riesgo para infección severa, sin embargo, no es reportado en muchos de los estudios publicados de pacientes críticos con SARS-CoV-2 en cuidados intensivos. La evaluación de enfermedad critica por medio de las escalas APACHE II y SOFA fueron 12±6 y 5±3 puntos respectivamente, similar al publicado por Yang de China y Mitra de Canadá, respectivamente; los pacientes con mayor puntaje en dichas escalas tuvieron mortalidad significativamente mayor. 9,10
Los hallazgos de laboratorio más comunes encontrados fueron, linfopenia 863 ± 679 x 109/L concordante con otras descripciones cuyos valores de linfocitos fue < 1,000x109/L; siendo los valores de linfocitos <600x109/L predictivos de ingreso a UCI; 11 así mismo, se encontró niveles séricos elevados de ferritina 1298 ± 1041ug/L y deshidrogenasa láctica 569 ± 338U/L, que fueron indicadores de pronóstico y severidad de enfermedad por COVID-19, así como valores elevados de Dímero-D y fibrinógeno. 12
En este estudio se encontró que la mortalidad global fue 38 %, la mortalidad fue significativamente mayor en pacientes que recibieron hidroxicloroquina (p=0,00), azitromicina (p=0,003) o su combinación (p=0,001). En relación al uso de hidroxicloroquina como profilaxis o tratamiento para infección por SARS-CoV-2, se describió en pequeños estudios preclínicos en animales que no tenían ningún efecto beneficioso sobre la enfermedad clínica o replicación viral. 13 Así mismo, los niveles de 4-aminoquinolina necesarios para inhibir la replicación del SARS-CoV-2 in vitro son más altos que los niveles plasmáticos libres que se han observado en la prevención y el tratamiento de la malaria 14.
Ante la incertidumbre sobre la eficacia y seguridad de azitromicina para el tratamiento de COVID-19, el estudio COALITION II evaluó si la adición de azitromicina a la atención estándar, que incluía hidroxicloroquina, mejoraba los resultados clínicos de los pacientes con COVID-19 grave ingresados al hospital, concluyeron que la adición de azitromicina al tratamiento estándar de atención (que incluía hidroxicloroquina) no mejoró los resultados clínicos, por lo que no apoyaron el uso rutinario de azitromicina en combinación con hidroxicloroquina en pacientes con COVID-19 grave; asimismo una cohorte retrospectiva de Soto - Becerra en el Perú, en 5683, muestra que hidroxicloquina más azitromicina aumentaría la mortalidad (15, 16) Además, azitromicina podría aumentar el riesgo de arritmias ventriculares potencialmente mortales o paro cardíaco debido a la prolongación del intervalo QT corregido (QTc), y este riesgo podría aumentar en presencia de otros fármacos que se sabe que prolongan Intervalo QTc, como hidroxicloroquina. 16
Los resultados de ensayos clínicos pequeños sobre hidroxicloroquina o cloroquina para el tratamiento de COVID-19 no han sido concluyentes, mientras que un ensayo controlado aleatorizado más grande que involucró a pacientes hospitalizados con COVID-19 leve a moderado mostró que hidroxicloroquina (en una dosis de 400 mg dos veces al día, con o sin azitromicina) no mejoró el estado clínico al día 15, en comparación con la atención habitual 17. Finalmente, el grupo colaborativo RECOVERY informó que, entre los pacientes hospitalizados con COVID-19, los que recibieron hidroxicloroquina no tuvieron una incidencia menor de muerte a los 28 días que los que recibieron la atención habitual y los pacientes que no estuvieron sometidos a ventilación mecánica en la línea de base tuvieron mayor frecuencia de ventilación mecánica o de muerte 18.
Concluimos que la mortalidad en los pacientes con COVID-19 en ventilación mecánica invasiva fue significadamente mayor en pacientes que recibieron hidroxicloroquina. A pesar de las limitaciones del diseño de este estudio relacionadas al riesgo de sesgo, posterior al mes de julio del 2020, se desestimó el uso de hidroxicloroquina, azitromicina o su combinación para tratamiento de pacientes con COVID-19 en ventilación mecánica debido a la ausencia de beneficio clínico con disminución de la probabilidad de sobrevida a 60 días.
