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INTRODUCCIÓN
En diciembre de 2019, surgió un nuevo virus similar a la gripe que causa neumonía atípica y afectó a muchas personas en la ciudad de Wuhan, China. El síndrome causado por este virus, el SARS-CoV-2, posteriormente fue reconocido como enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19)1, la que ha alcanzado niveles pandémicos. Hasta el 27 de febrero del 2022, se habían confirmado 434 968 392 casos confirmados de COVID-19 y 5 963 855 muertes notificadas en todo el mundo.2
Debido a que COVID-19 ataca principalmente al sistema respiratorio, las medidas que reflejan la función respiratoria son las que se relacionan probablemente con la gravedad de esta ya que es particularmente una enfermedad rápidamente progresiva.3,4 Según las primeras estimaciones realizadas por la Comisión Nacional de Salud de China, de las personas que murieron a causa de este brote, el 75 % tenía condiciones de salud preexistentes, como diabetes y enfermedades cardiovasculares, siendo ratificados y destacados en estudios posteriores.5-7
Dentro de las comorbilidades en los pacientes con COVID-19 se halló que un estimado del 22,9 % tenía hipertensión, 11,5 % diabetes, 9,7 % enfermedad cardiovascular (ECV), 3,1 % enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), 2,4 % enfermedad renal crónica (ERC), y 3,9 % tenían cáncer, estando estas patologías asociadas con un mayor riesgo de COVID-19 grave y de mayor mortalidad. 8-12 Con respecto a la obesidad existen datos contradictorios, ya que escasos estudios tienen datos del IMC, por lo tanto, no se puede concluir definitivamente.12,13
Por otra parte, la abrumadora cantidad de casos de COVID-19 ha llevado a una presión severa sobre la capacidad de los sistemas de salud,14 los cuales en todo el pico de la pandemia se vieron totalmente rebalsados siendo necesario implementar áreas de atención para este tipo de pacientes en todos los niveles de atención, incluso se tuvo que instaurar áreas de hospitalización COVID en centros que no fueron catalogados como tal, ya que los centros de referencia estaban totalmente colapsados.
La Libertad es la tercera región del Perú con mayor índice de letalidad acumulada, siendo Pacasmayo la segunda provincia con mayor número de positividad, superada solo por Trujillo. Pacasmayo tiene una población de 106 819 habitantes, según el censo del año 2017 15, siendo la provincia de la red La Libertad de Essalud que se encuentra más alejada hacia el norte de su cabecera de red en la ciudad de Trujillo, a dos horas de distancia, por lo que al estallar la pandemia de COVID-19 y no haber disponibilidad de camas hospitalarias en los centros de referencia se implementaron áreas de hospitalización COVID en el Hospital I Pacasmayo de Essalud, lugar donde se llevó a cabo este estudio.
El objetivo del estudio fue identificar características demográficas, clínicas, laboratoriales y de tratamiento asociados a la mortalidad en pacientes hospitalizados con neumonía por SARS-CoV-2 en un Hospital I del Seguro Social del Perú de la Red La Libertad.
MATERIALES Y MÉTODOS
Diseño del estudio:
Se realizó un estudio de cohorte retrospectiva que se ejecutó en los meses de junio a diciembre del 2021, e incluyó a los pacientes hospitalizados entre los meses de marzo a setiembre del 2020.
Ámbito de estudio:
El Hospital I Pacasmayo-Essalud (HIP) es un hospital de la Seguridad Social, ubicado en el departamento de La Libertad, provincia de Pacasmayo y distrito de Pacasmayo, que pese a no ser un centro Covid, se tuvo que implementar el servicio de hospitalización para este tipo de pacientes debido a su lejanía de más de 2 horas de la ciudad de Trujillo, la demanda de pacientes y la imposibilidad de poder referirlos a otros centros de mayor nivel por la falta de camas hospitalarias. Se disponía de 6 camas en emergencia y 13 camas en hospitalización, en su mayoría el equipo clínico estaba compuesto por médicos generales.
La población de estudio estuvo constituida por todos los pacientes hospitalizados con neumonía por SARS-CoV-2 en el HIP entre los meses de marzo a setiembre del 2020. Se incluyeron todos los pacientes hospitalizados en dicho periodo confirmados y sospechosos, excluyéndose a los que fueron trasferidos a otros centros o pidieron su alta voluntaria. Es así, que de un total de 167 pacientes que fueron hospitalizados en dicho periodo se incluyeron a 158 de ellos, ya que 8 fueron referidos a otro centro y uno pidió su alta voluntaria; de los incluidos 63 lograron el alta hospitalaria y 95 de ellos fallecieron.
Variables y mediciones
Se estableció como desenlace primario a la mortalidad intrahospitalaria. Entre las principales variables de interés se consideraron variables demográficas: edad, sexo, y antecedentes; variables clínicas: síntomas, signos, tiempo de enfermedad y funciones vitales; variables de laboratorio: hemograma completo, marcadores inflamatorios, bioquímica. Se valoró el grado de distrés respiratorio a través del SO2/FiO2, con el cual se calculó el PaO2/Fio2 equivalente, y su asociación con la mortalidad. Asimismo, se midieron variables de tratamiento: uso de antibióticos (>2 antibióticos), anticoagulantes (enoxaparina), corticoides (dexametasona o hidrocortisona), medicamentos biológicos (tocilizumab), hidroxicloroquina, uso de inhaladores (bromuro de ipratropio, salbutamol y/o beclometasona), ácido ascórbico, fito medicamentos (umquan), vitamina D, omega 3 y zinc durante su estancia en emergencia y hospitalización.
Análisis Estadístico:
Los datos fueron procesados en STATA versión 15. Se realizó un análisis descriptivo de las variables mediante frecuencias y porcentajes para variables categóricas, y mediante la determinación de la media o mediana para las variables numéricas con su respectiva desviación estándar o rango intercuartílico, según tengan o no distribución normal. Los análisis bivariados entre las variables independientes y el desenlace primario (mortalidad) se llevaron a cabo con la t de Student en variables numéricas continuas con una distribución normal, mientras que en las variables numéricas continuas con una distribución no normal la prueba utilizada fue la U de Mann-Whitney; mientras que para las variables categóricas se utilizó la prueba exacta de Fisher o chi-cuadrado según corresponda. En el análisis de supervivencia, se calculó el cociente de riesgo o hazard ratio crudos (HRc) con intervalos de confianza (IC) al 95 % usando la regresión de Cox de riesgos proporcionales para evaluar la asociación entre factores pronósticos y mortalidad durante la hospitalización. Así mismo, se hizo un análisis multivariado ajustando los factores pronósticos de mortalidad determinando los hazard ratio ajustados (HRa). Finalmente, se utilizó el estimador de Kaplan-Meier para evaluar la curva de supervivencia general, y las curvas de supervivencia según saturación de oxígeno al ingreso, presencia de leucocitosis, presencia de leucocitosis asociada a linfopenia, y grado de SDRA al ingreso la severidad clínica al ingreso.
Consideraciones éticas
Este proyecto de investigación fue aprobado por el Comité de investigación y Ética de la Oficina de capacitación, docencia e investigación de la Red Asistencial La Libertad, con PI N°16 CIYE-O.C.I. YD-RALL-ESSALUD-2021, y NIT: 1799-2021-496. Asimismo, fue registrado en la plataforma PRISA del Instituto Nacional de Salud, código: EI00002491.
RESULTADOS
De los 158 pacientes incluidos se confirmó el diagnóstico de neumonía por SARS-CoV-2 en 79,11 % de ellos, a través de una prueba serológica en el 99,2 %. Por otra parte, el 68,99 % eran de sexo masculino, la mediana de la edad global fue de 65 años con un RIC:52-77, siendo esta mayor en el grupo de fallecidos donde la mediana fue de 69 años (RIC:61-80 años) en comparación con los sobrevivientes donde esta fue de 56 años (RIC:42-67años), existiendo una diferencia estadística muy significativa entre ambos grupos (Tabla 1).
Tabla 1 Características demográficas, clínicas y laboratoriales de pacientes adultos hospitalizados con COVID-19 comparando el desenlace hospitalario.
RIC: rango inter-cuartil
FIO2: Fracción inspirada de oxígeno.
DE: desviación estándar
SDRA: Síndrome de distrés respiratorio agudo.
† Variables categóricas: chi-cuadrado o prueba exacta de Fischer; variables continuas de distribución normal: t de student; variables continuas de distribución no normal: prueba U de Mann Whitney
El 53,80 % de los pacientes tenían alguna comorbilidad asociada, siendo más frecuente en el grupo de fallecidos que llego a un 60 % de ellos en comparación con los sobrevivientes donde solo la presentó el 44,44 %, sin embargo, no se encontró una diferencia estadística significativa. Dentro de las comorbilidades más comunes encontradas se halló la hipertensión arterial (27,85 %), obesidad (22,78 %) y diabetes mellitus (13,92 %), encontrándose diferencia estadística significativa solamente con la hipertensión arterial, la cual se encontraba con mayor frecuencia en el grupo de fallecidos (Tabla 1).
La mediana de duración de síntomas previo al ingreso hospitalario fue de 9 días (RIC:6-11 días), no existiendo diferencia estadística significativa entre el grupo de sobrevivientes y fallecidos (Tabla 1). Dentro de los signos y síntomas referidos por los pacientes hospitalizados por neumonía por SARS-CoV-2, fue la disnea la que se presentó en el 100 % de ellos, seguido de la cefalea con 30,4 %, dolor de garganta con un 28,8 %, dolor de pecho con un 22,4 %, dolor muscular con un 12,8 %, diarrea con un 10,4 %, congestión nasal con un 10,4 %, anosmia con 6,4 %, náuseas en 5,6 %, ageusia en 3,2 %, lumbalgia en 3,2 %, dolor articular en 2,4 % y dolor abdominal en 0,8 %.
Respecto a las funciones vitales basales, los pacientes ingresaban con una mediana de temperatura de 36,5 °C (RIC: 36,4-36,9°C), sin haber diferencia estadística entre sobrevivientes y fallecidos. Por otra parte, los pacientes ingresaban con una frecuencia respiratoria elevada, con una mediana de 28 respiraciones por minuto (RIC: 24-34 RPMX’), y una proporción de taquipnea, definida como respiraciones por minuto mayor o igual a 22, mayoritariamente en el grupo de fallecidos con un 96,84 %, existiendo diferencia estadística significativa en comparación con los sobrevivientes (Tabla 1).
La saturación de oxígeno a su ingreso por emergencia a un FIO2 del 0.21, se encontraba disminuida, con una mediana del 81,5 % (RIC: 70-87 %), existiendo diferencia estadística muy significativa entre los sobrevivientes y fallecidos, siendo esta menor en el segundo grupo, donde su mediana se encontraba en 78 % (RIC:57-83 %); además, el 53,68 % de los que presentaron una saturación menor de 80 % fallecieron (Tabla 1).
Entre los exámenes auxiliares se evidenció leucocitosis en el 74,17 %, con una diferencia estadística significativa a favor del grupo de fallecidos donde esta alcanzó el 80,22 %, en comparación con el grupo de sobrevivientes donde esta fue del 65 %. Así mismo, existió una linfopenia relativa (<10% del recuento de leucocitos) en el 76,97 %, siendo esta mayoritariamente encontrada en el grupo de fallecidos donde alcanza 82,61 % a diferencia del grupo de sobrevivientes que solo se halló en el 68,33 %, p=0,016 (Tabla 1).
La proteína C reactiva se encontraba elevada en los pacientes hospitalizados por neumonía por SARS-CoV-2, con una mediana de 48 mg/dl (RIC:48-96mg/dl), sin embargo, no había diferencia entre los grupos. Por otra parte, se encontró diferencia estadística en la cantidad de plaquetas, siendo su cantidad menor en el grupo de fallecidos con una mediana de 248 (RIC:180-315 plaquetas células /10^9/L) sin embargo estos valores en la mayoría se encontraban dentro de los límites normales a pesar de existir diferencia estadística entre los grupos. De forma similar la cantidad de albúmina también se encontró en menor cuantía en el grupo de fallecidos con una mediana de 3,5 g/dl (RIC: 3,33,8 g/dl), p=<0,001 (Tabla 1).
El 60,40 % de pacientes requirió un soporte oxigenatorio de alto flujo con máscara reservorio con un FIO2 del 0,80, siendo esta mucho mayor en el grupo de fallecidos con un 69,15 % en comparación con los que sobrevivieron donde solo lo requirió el 45,45 %, p=0,004 (Tabla 1).
En la estancia hospitalaria el 100 % de pacientes recibieron enoxaparina y el 99,37 % corticoides. Así mismo, en la mayoría de hospitalizados se usó más de dos antibióticos a predominio del grupo de fallecidos donde se usó en el 77,89 % en comparación con el grupo de sobrevivientes donde solo se hizo en un 55,56 %, p=0,003. En el 86,71 % de pacientes se usó ivermectina y en el 41,14 % hidroxicloroquina, no hallándose diferencia estadística. Por otra parte, se llegó a usar tocilizumab en 6 pacientes que representaron 3,80 % del total, sin embargo, no se encontró diferencia entre los sobrevivientes y fallecidos. También se llegaron a usar ácido ascórbico, derivados de pelargonium (fitofármaco), vitamina D, Omega 3 y Zinc, sin hallarse diferencia estadística a favor o en contra entre los grupos. El uso de inhaladores como bromuro de ipratropio y salbutamol fueron mayormente usados en el grupo de fallecidos con un 94,74 % y 70,53%, respectivamente, obteniéndose un p=0,003 para bromuro de ipratropio y un p=0,001 para el salbutamol (Tabla 2).
Tabla 2 Tratamiento recibido en estancia hospitalaria.
†† Variables categóricas: chi-cuadrado o prueba exacta de Fischer
-no se pudo realizar una prueba porque el 100% se encontraba en una casilla.
Mediante la regresión de Cox de riesgos proporcionales se evaluaron los factores pronósticos de mortalidad durante la estancia hospitalaria. El análisis bivariado mostró que la edad mayor o igual a 80 años se asocia a cocientes de riesgo de muerte de 1,80 (IC95 % 1,14-2,86) veces más en comparación con los menores de 80 años, la saturación de oxígeno a su ingreso a un FIO2 del 0.21 también se asocia a cocientes de riesgo de muerte de 2,08 (IC95 % 1,38-3,12), de igual forma la presencia de leucocitosis con un cociente de riesgo de muerte de 2,31 (IC95 % 1,34-3,95), la leucocitosis con linfopenia asociada con un cocientes de riesgo de muerte de 2,10 (IC95 % 1,26-3,49), el requerimiento de oxígeno a un FIO2 del 0,80 a su ingreso con un cociente de riesgo de muerte de 1,79 (IC95 % 1,15-2,79), y un síndrome de distrés respiratorio agudo (SDRA) moderado-severo con un cocientes de riesgo de muerte de 3,88 (IC95% 1,69-8,92).
En el análisis multivariado, tras ajustar para factores pronósticos de mortalidad, mantuvieron su fuerza de asociación solamente la saturación de oxígeno al ingreso a un FIO2 del 0,21, la leucocitosis con linfopenia asociada, el requerimiento de oxígeno a un FIO2 del 0,80 a su ingreso y el SDRA moderado-severo, con un cociente de riesgo de muerte de 1.54, 1.98, 2.07 y 2.91, respectivamente (Tabla 3). Se graficó el análisis de supervivencia global y los basados en las categorías que mantuvieron su fuerza de asociación en el análisis multivariado (Figura 3 - Figura 4).
Tabla 3 Análisis bivariado y multivariado de factores predictores de mortalidad con regresión de Cox.
Hazard Ratio crudo: HRc Hazard Ratio ajustado: HRa SDRA: Síndrome de distrés respiratorio agudo
Figura 1 Sobrevida de los pacientes hospitalizados por neumonía por SARS-CoV-2 según su saturación de oxígeno al ingreso con un FIO2: 0,21
Figura 2 Sobrevida de los pacientes hospitalizados por neumonía por SARS-CoV-2 según leucocitosis con linfopenia asociada.
Figura 3 Sobrevida de los pacientes hospitalizados por neumonía por SARS-CoV-2 según requerimiento de oxígeno a su ingreso a un FIO2:0,80.
DISCUSIÓN
Nuestro estudio al haber sido realizado en un Hospital I de EsSalud por el colapso que se presentó de los hospitales de referencia, mostró una mortalidad del 60,13 %, un poco mayor a la reportada en otras cohortes, las que varían entre 13-52,4 % 16 , esto probablemente debido a que en ese momento había limitaciones de infraestructura, falta personal de salud, sobredemanda de pacientes con cuadros severos de neumonía por SARS-CoV-2, y preponderantemente no había la posibilidad de ingreso a una unidad de cuidados intensivos llevando al deterioro pulmonar y finalmente la muerte.
Las características demográficas fueron similares a las de otras cohortes predominando pacientes de sexo masculino 17-20, así mismo la población más afectada fueron adultos mayores 20,21, y las comorbilidades asociadas más comunes fueron la hipertensión arterial, diabetes mellitus y obesidad 17,18,22, sin embargo con esta última patología se encontró mucho sesgo de información en nuestro trabajo, ya que no se consigna esta patología en la historia clínica, como si ocurre con la hipertensión arterial y la diabetes mellitus, y al no tener el peso y la talla en casi la mitad de los participantes no se pudo determinar.
Los síntomas más comunes encontrados fueron el malestar general, tos, fiebre y dolor de cabeza, esto guarda similitud con lo encontrado en otras cohortes(16), sin embargo esto no ocurre con la disnea, signo que se encontró en el 100 % de los ingresados, a diferencia de ellos donde esta llegó solo a un poco más de la mitad de ellos; esto haría suponer que presentaron a su ingreso cuadros más avanzados de neumonía por SARS-CoV-2 que otras cohortes.
En este estudio se encontró que el grado de hipoxemia a su ingreso (SatO2 <80 % a un FIO2: 0,21), está asociado de forma independiente a la mortalidad intrahospitalaria, esto sugiere que una proporción muy elevada de pacientes acuden de forma tardía al hospital lo que desencadenaría a una evolución desfavorable del cuadro, efecto que se puede evidenciar en aumento significativo de la mortalidad, algo similar encontró Petrilli et al, quien concluye que la hipoxemia al momento de admisión hospitalaria (SatO2 <88 %) predispone a mayor riesgo de desarrollar enfermedad crítica y mortalidad 23, sin embargo esta hipoxemia no es tan baja como en nuestra cohorte lo que podría ser explicado porque en nuestro medio los pacientes no pueden acceder de manera oportuna a los servicios de salud o simplemente no quieren acudir por el miedo que genera la hospitalización, ya que prácticamente pasan a estar aislados de su familia, y acuden prácticamente cuando tienen complicaciones severas del cuadro como es el desarrollo del Síndrome de Dificultad Respiratoria Aguda (SDRA), el que puede instaurarse después de una semana de iniciados los síntomas 24. A su vez, se sabe que a mayor grado de hipoxemia mayor es la mortalidad asociada con SDRA 25-27, debido a que la hipoxemia aguda no solo representa una consecuencia de la enfermedad respiratoria, sino que también contribuye significativamente al daño pulmonar progresivo después de establecida la lesión inicial ya que esta puede promover una hiper inflamación al mejorar varias funciones citotóxicas de los neutrófilos 16, llevando a una mayor mortalidad si no se tiene acceso a ventilación mecánica lo antes posible 28.
En este estudio también se encontró que el requerimiento de oxígeno a alto flujo (FIO2:0,80) y el desarrollo de un SDRA moderado-severo desde su ingreso, están asociados de forma independiente a la mortalidad intrahospitalaria. Esto hace suponer un ingreso tardío a hospitalización por lo que reconocer precozmente la hipoxemia para iniciar lo antes posible la oxigenoterapia debe ser una prioridad, debido a situaciones como esta algunos países como Colombia y Estados Unidos desarrollaron estrategias de monitoreo de pacientes con covid-19 con oxímetros de pulso para garantizar un inicio temprano de la oxigenoterapia evitando de esta manera un mayor daño pulmonar. 29
Dentro de las variables laboratoriales algunos estudios han descrito que la linfopenia se asocia de forma independiente con la mortalidad hospitalaria 30, sin embargo esto no se pudo corroborar en este estudio, situación que cambió al tomar solo a los ingresados con leucocitosis y linfopenia a la vez, escenario que si mostró una asociación de forma independiente a la mortalidad intrahospitalaria, siendo un factor de riesgo potente para predecir mortalidad por lo que de encontrarse esta asociación se deben tomar las medidas respectivas para monitorear su correcto manejo y/o derivación oportuna a un centro que cuente con UCI.
Por otra parte, ningún tratamiento farmacológico recibido mostró alguna asociación con la mortalidad hospitalaria, a pesar de que en el grupo de fallecidos se usaron un mayor número de antibióticos y broncodilatadores que en el grupo de sobrevivientes, mientras que a todos se les medicó con corticoides y enoxaparina, ya que en esos momentos de la pandemia ambos fármacos eran parte del protocolo, mientras que los demás se manejaban a criterio médico.
CONCLUSIONES
Los únicos factores de riesgo de mortalidad encontrados en pacientes hospitalizados por neumonía por SARS-CoV-2 fueron el desarrollo de un SDRA moderado-severo desde su ingreso, la leucocitosis asociada con linfopenia, la hipoxemia a su ingreso con una SatO2 <80 % a un FIO2: 0.21, y el requerimiento de oxígeno a alto flujo a su ingreso con un FIO2: 0.80, estando estos ordenados de forma decreciente según su fuerza de asociación. Esto permitirá plantear estrategias para que los que presenten estos factores de riesgo tengan acceso temprano y oportuno a cuidados mucho más especializados para evitar los efectos deletéreos de hipoxemia, disminuyendo así la mortalidad.
