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INTRODUCCIÓN
En el Perú la mortalidad en etapa neonatal representa el 49 % de la mortalidad infantil y 20 % son atribuibles a la prematuridad 1. La corioamnionitis con rotura prematura de membranas se asocia con el 30 % de morbilidades y mortalidad de nacimientos prematuros2. Cuando no existe rotura prematura de membranas(RPM), la evidencia histológica de inflamación placentaria y de cordón umbilical sin signos clínicos maternos puede estar presente.
La asociación de corioamnionitis y trastornos del neurodesarrollo continua en evaluación. Un primer metaanálisis realizado por Wu et al (2000) concluyó que la corioamnionitis histológica no fue un factor de riesgo para Parálisis cerebral (PC). Sin embargo, el análisis bajo un modelo estadístico de efectos aleatorios, demostró asociación entre la Leucomalacia periventricular quística(LPVq) y PC en prematuros expuestos a Corioamnionitis histológica(CAH) 3. Más tarde; Shatrov et al(2010), reportaron asociación entre CAH y PC (X2 = 6,86 p=0,009 con OR agrupado 1,83 (1,5-10,1; IC:1,1-2,8)); pero este análisis agrupó neonatos a término y pretérmino 4. De otro lado, Maisonneuve et al (2017), realizaron una revisión sistemática, no encontrando asociación con resultados neurológicos adversos ni PC 5, ese mismo año Shi et al (2017) reportaron en otro metaanálisis que la CAH fue un factor de riesgo para PC solo en niños a término, hubo asociación de PC con Corioamnionitis clínica (CCA) cuando se evaluaron niños con y sin PC que habían sido expuestos a CAH y CAC 6.
Considerando, que la información disponible no es concluyente y aún es insuficiente nos propusimos evaluar los efectos sobre el neurodesarrollo de prematuros menores de 34 semanas a los dos años de edad corregida.
MATERIALES Y MÉTODOS
Se trata de un estudio exploratorio de casos y controles realizado en un Hospital de Nivel III-1 en Lima-Perú, que incluyó a prematuros menores de 34 semanas, con estudio histológico de placenta, egresados de la Unidad de Neonatología, que habían sido evaluados a las 40 semanas, ellos fueron reevaluados por neurología pediátrica a los dos años de edad corregida y se les aplicó la Escala del Desarrollo Infantil Bayley III-versión española. El grupo de casos estuvo constituído por 38 niños y el grupo control por 53 niños, fueron excluidos aquellos con posibles malformaciones congénitas o síndromes genéticos y quienes abandonaron el seguimiento por cualquier motivo.
El cálculo del tamaño muestral fue realizado con la calculadora de código abierto SSCohort Open Epi, versión 3. Se utilizó un poder estadístico beta 20 %. Los niños fueron elegidos del estudio de cohorte: “Riesgo de patología neurológica en recién nacidos menores de 34 semanas con antecedente materno de Corioamnionitis, nacidos en el Hospital Cayetano Heredia, Lima 2014-2015” y los prematuros menores de 34 semanas incluidos en el ensayo clínico “Lactoferrina para prevención de sepsis neonatal”(NEOLACTO) cuyo objetivo fue evaluar la suplementación oral de lactoferrina para la prevención de sepsis tardía en neonatos, la lactoferrina no tuvo efecto protector (identificador de Clinical Trials.gov: NCT01525316).
Registramos datos clínicos maternos prenatales y perinatales, uso de corticoides, procedimientos realizados, diagnósticos al alta, datos antropométricos, examen neurológico a las 40 semanas y 2 años de edad corregida, datos de morbilidad neurológica y no neurológica, hallazgos de ecografía cerebral, resonancia cerebral cuando estuvo indicada, e índices de desarrollo de Bayley III.
La evaluación neurológica y del neurodesarrollo fueron desarrolladas a ciegas a los hallazgos anátomo-patológicos de placenta. El estudio fue aprobado por el Comité de ética de la Universidad Peruana Cayetano Heredia y del Hospital Cayetano Heredia, contó con financiamiento de la Universidad Peruana Cayetano Heredia.
Se aplicaron medidas de resumen (media, mediana y desviación estándar) para las variables numéricas con distribución normal y tablas de frecuencia para las variables categóricas. Para el análisis bivariado la asociación entre CAH y las características maternas, antecedentes maternos, patologías neonatales se aplicó la Prueba exacta de Fisher. La Odds ratio, consideró la edad gestacional y la presencia de CAH fue determinada con tablas de contingencia. Para el análisis de significancia entre los subgrupos de categorías de CAH y los resultados obtenidos en las categorías del desarrollo según la Escala Bayley III se utilizaron pruebas no paramétricas (Prueba U Mann-Witney para comparar dos categorías y la de Kruskal-Wallis para 3 o más categorías). Se evaluó la homogeneidad de la muestra comparándose diferencias significativas entre sus características demográficas (edad gestacional, edad materna) y antropométricas (peso y talla al nacer, perímetro cefálico al nacer, a las 40 semanas y a los 2 años de edad corregida, mediante la Prueba U Mann-Witney. Adicionalmente para los casos y controles se aplicó el Test de homogeneidad de Mantel y Haenszel para evaluar si el uso de lactoferrina en los que la recibieron pudo ser un factor confusor- protector, los resultados mostraron que no fue un factor confusor para los índices de desarrollo obtenidos. El análisis se desarrolló con el software STATA v14. En todas las pruebas se aplicó un nivel de significancia de 0,05.
RESULTADOS
Fueron evaluados 41(45 %) niños y 50(55 %) niñas que cumplían los criterios de selección. Ambos grupos fueron homogéneos en características demográficas y antropométricas. La edad gestacional promedio fue 31(±1,8) semanas, con un peso promedio de 1542(±425) gr. La edad promedio materna fue de 27,6(±6,9) años en un rango de 17 a 43 años. Entre los motivos más frecuentes de nacimiento prematuro destacaron la rotura prematura de membranas, corioamnionitis clínica, trabajo de parto de inicio espontáneo con membrana íntegra y preeclampsia.
En la Tabla 1, se muestran las características clínicas maternas y del parto según la presencia de corioamnionitis histológica (CAH).
Tabla 1 Características clínicas y demográficas de neonatos con y sin exposición a Corioamnionitis histológica (CAH)
Prueba exacta de Fisher <0,005 (a) TP=Trabajo de parto, bno incluye plagiocefalia
Se categorizó la edad gestacional en 3 grupos, 63,2 % del grupo expuesto fueron menores de 32 semanas. Entre las infecciones, las genitourinarias (Infecciones del tracto urinario, infecciones vaginales y cervicitis) fueron más frecuentes en el grupo expuesto (p<0,005). La diabetes, el hipertiroidismo, lupus eritematoso sistémico y el síndrome antifosfolipídico fueron principalmente descritas entre las morbilidades maternas.
El uso de corticoides antenatales en los expuestos a CAH fue menor(p=0,049). De las patologías neonatales, la sepsis precoz tuvo asociación con la CAH(p=0,005). A las 40 semanas y 2 años de edad corregida no hubo diferencias en los resultados del examen neurológico incluido las variaciones del crecimiento del perímetro cefálico en percentiles según la curva de Fenton para prematuros y de OMS. Los resultados de ecografía cerebral anormal descritos en 14/38 de los casos no mostraron asociación estadística significativa. En 13/91(14,3%) se identificó hemorragia intraventricular(HIV) y leucomalacia periventricular(LPV) en 3/91(3,3%) de los neonatos. La PC fue identificada de modo similar tanto para el grupo expuesto y no expuesto; de los casos, uno de ellos tuvo displasia broncopulmonar, anemia severa y antecedente materno de preeclampsia, el otro presentó hipoglicemia y antecedente de RPM prolongado. La meningoencefalitis y LPV difusa fueron registradas en los controles que desarrollaron PC. (Tabla 2)
Tabla 2 Evaluación neurológica a los 2 años de edad corregida de acuerdo a exposición a Corioamnionitis histológica(CAH)
Prueba exacta de Fisher <0,005
La evaluación del desarrollo según los índices de la Escala de Desarrollo Infantil Bayley III no mostró asociación de déficits con CAH en ninguna de las dimensiones del desarrollo (Cognitivo (OR=0,68; IC:0,25-1,82), Lenguaje (OR=1,4; IC:0,54-3,65),
Motor (OR=1,08; IC:0,41-2,88)). El cálculo de la significancia entre las subcategorías de CAH mostró menor desempeño para los puntajes cognitivos, lenguaje y motor en la categoría subcorionitis. (Tabla 3)
DISCUSIÓN
Los resultados del presente estudio son similares a los reportados en estudios que analizan los efectos en el neurodesarrollo partiendo de la exposición o no exposición a CAH, y agrega interrogantes respecto a la contribución de otros factores como el cuidado antenatal, perinatal, postnatal e infantil, así como el entorno socioeconómico de la población infantil aún por explorar. Tales observaciones llaman nuestra atención debido a los índices de desarrollo obtenidos en categorías normal bajo o subnormal en la Escala Bayley III incluso en controles sanos (no expuestos a CAH).
Corioamnionitis y parto prematuro
La CAH ha sido reportada en el 40 a 70 % de los partos prematuros 2; cuando la CAH no pudo ser demostrada la corioamnionitis bioquímica o “estéril” pudo estar presente. La inflamación intraamniótica con y sin microorganismos detectables ha sido descrita en 70 %, 80 % y 85 % para menores de 34, 32 y 30 semanas respectivamente 7. El antecedente de trabajo de parto espontáneo, RPM y corioamnionitis clínica fue identificado en 68,4 % de los casos vs 47,2 % de los controles, estas diferencias no fueron significativas; en estos casos el uso de biomarcadores inflamatorios específicos y de técnicas de aislamiento microbiológico o de métodos de identificación molecular de agentes infecciosos pudo ayudar a demostrar la corioamnionitis 8
Entre las patologías maternas, las infecciones genitourinarias fueron más frecuentes en aquellos expuestos a CAH (p=0,002). De acuerdo a Bear J et al (2016) aquellas infecciones que requirieron manejo intrahospitalario durante la gestación y parto mostraron asociación significativa con PC 9.
Corioamnionitis y respuesta inflamatoria fetal
Se discute el rol de las citoquinas sobre el oligodendrocito en la injuria de la sustancia blanca 5,8. Al respecto; incluso el cálculo de niveles de mediadores inflamatorios en líquido cefalorraquídeo, líquido amniótico, sangre de cordón y suero materno ha mostrado escasa sensibilidad y especificidad para identificar la magnitud de la respuesta inflamatoria fetal inicial y diferenciar el tiempo de exposición fetal a tales biomarcadores 10,11, tales afirmaciones afianzan la necesidad de seguir explorando el impacto de la inflamación/infección en la injuria cerebral prenatal y postnatal 12).
La funisitis es la expresión histológica de la respuesta inflamatoria fetal, identificada en 17/38 de los casos, aquello podría subestimar el valor real de la funisitis en el neurodesarrollo a los 2 años; por otra parte, tampoco se demostró su relación con otras condiciones como la displasia broncopulmonar 13 y de qué manera influye el uso de antibióticos y corticoides antenatales sobre la funisitis.
Solo la frecuencia de sepsis de inicio precoz fue mayor para el grupo expuesto (p<0,05). Se describe que la morbilidad neonatal guardaría relación con el grado de severidad de corioamnionitis, la menor edad gestacional al nacer 14,15 y la RPM 2). Así, tanto la displasia broncopulmonar moderada-severa (OR=4,285; IC95%:1,495-12,287) y la ventilación mecánica prolongada (OR=3,508; IC95%: 2,077-5,926) fueron factores de riesgo independientes para resultados adversos en el neurodesarrollo en menores de 28 semanas 14).
Por otra parte, hubo mayor frecuencia de HIV en el grupo expuesto, pero fue de mayor severidad cuando se acompañó de MEC en el grupo control. Se mantuvo la tendencia a la disminución de la frecuencia de casos de HIV en el Perú 15,16). Los estudios que incluyeron datos de resonancia cerebral tampoco mostraron asociación significativa de HIV y LPV con CAH 17.
Corioamnionitis histológica y neurodesarrollo
La exposición a CAH no mostró asociación con los índices de desarrollo motor, cognitivo y de lenguaje alcanzados en la Escala Bayley III a los 2 años de edad corregida (OR=0,68; IC95%:0,25- 1,82), deficiencias de lenguaje (OR=1,4; IC95%:0,54-3,65) y deficiencia motora (OR=1,08; IC95%:0,41-2,88), el análisis subsecuente excluyó los casos de sepsis tardía para evitar sobreestimar los efectos de la CAH (Tabla 3). La asociación de CAH y menores índices de desarrollo cognitivo fueron advertidas por Bierstone et al (2018) y Xiao et al (2018) no así la asociación con el índice de desarrollo motor 17,18). Los índices de desarrollo motor y cognitivo promedios reportado¿P8Y6 por Bierstone et al para el grupo expuesto fueron 99(±15,4) y 101,5(±14,1) respectivamente. Nuestros resultados mostraron menores índices de desarrollo en ambos grupos clasificándose entre las categorías promedio y extremadamente inferior. No obstante; el grupo no expuesto tuvo mejor desarrollo motor respecto a los expuestos (p<0,044). Así, existe similitud en lo reportado al evaluar la asociación de CAH con la morbilidad neonatal, pero no con efectos severos sobre el neurodesarrollo, requiriéndose modelos de análisis prospectivos 19,20).
Limitaciones y fortalezas
Entre las deficiencias de nuestro estudio encontramos la dificultad para el seguimiento de los niños por diferentes motivos y el derivado del sesgo de supervivencia; aquello podría subestimar el verdadero efecto de la CAH en la población de estudio. Así mismo, la necesidad no resuelta de evaluar los índices de desarrollo cognitivo con pruebas neuropsicológicas posteriormente.
Entre nuestras fortalezas destaca el modelo de estudio desde la exposición a los resultados; sin embargo, nuestro enfoque ideal debiera incluir información adicional de respuesta inflamatoria fetal y estudio microbiológico o molecular para la identificación de agentes infecciosos en cordón umbilical y líquido amniótico.
