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INTRODUCCIÓN
La prevalencia de los nódulos tiroideos palpables es de 5% en mujeres y 1% en hombres en la población adulta de Estados Unidos; esta cifra aumenta al usar la ecografía para el diagnóstico entre 19 a 68%, sobre todo en mujeres y ancianos 1. Por otro lado, la prevalencia de los nódulos tiroideos aumenta con la edad y pueden ser detectados en 25 a 50% de adultos mayores de 70 años 1. Aunque la mayoría de los nódulos son benignos, alrededor de 7 al 15% de los casos son malignos, según la edad, el sexo, los antecedentes de exposición a la radiación, los antecedentes familiares y otros factores 2.
La incidencia de cáncer de tiroides está aumentando en las últimas décadas, habiéndose reportado que ocupa el séptimo lugar de todos los cánceres, con una incidencia global de 4,9%, según la Union for International Cáncer Control (UICC, 2020). Este incremento puede deberse al uso de medios diagnósticos como la ecografía 2,3. Sin embargo, mientras que la prevalencia de nódulos tiroideos se incrementa, la mortalidad por cáncer de tiroides permanece estable 3, lo que justifica la necesidad de utilizar un medio diagnóstico para diferenciar los nódulos malignos de los benignos, evitando el tratamiento quirúrgico innecesario.
Así, tenemos que la punción aspiración con aguja fina (PAAF) es la prueba diagnóstica de primera línea para el estudio de los nódulos tiroideos, puesto que es mínimamente invasiva, rápida, la más precisa y costo-efectiva, recomendada a nivel internacional 4,5. Esta técnica diagnóstica reduce las cirugías innecesarias 5 y no presenta eventos adversos importantes 6. El resultado de la PAAF se informa utilizando el sistema de Bethesda para informar la citopatología de tiroides, que brinda seis categorías desde el I (no diagnóstica) hasta el VI (maligna). Sin embargo, la sensibilidad y especificidad de esta prueba no es igual en todos los centros donde se la ejecuta, varía de 57,89 a 98,3% y de 30,9 a 98,05%, respectivamente 2,6,7. La experiencia en el procedimiento y en la interpretación citopatológica son factores que influyen en el rendimiento de la PAAF. Por lo expuesto, el objetivo del estudio fue determinar el rendimiento de este procedimiento para el diagnóstico de nódulos tiroideos en nuestro centro sanitario.
MATERIALES Y MÉTODOS
Diseño y población de estudio
Se realizó un estudio retrospectivo, observacional y analítico, de pacientes que se sometieron a PAAF en el HNGAI Lima-Perú, durante un periodo de tres años. Se realizó una muestra censal, incluyendo a todos los participantes que cumplan con los criterios de selección.
La población de interés fueron los pacientes mayores de 18 años, sometidos a cirugía de tiroides (tiroidectomía total o hemitiroidectomía), durante los años 2018 al 2021, que previamente fueron sometidos a una PAAF durante el periodo 2018 al 2020, informada según el sistema de Bethesda. Se excluyó a los pacientes que tuvieron un diagnóstico citopatológico de Bethesda I (no diagnóstico); a los sometidos a tiroidectomía sin PAAF previa, con resultados de PAAF de tiroides sin la descripción según el sistema de Bethesda o realizada en otra institución; pacientes con hipertiroidismo, cirugía previa de tiroides y con tratamiento previo con radioyodo. Se consideró solo una PAAF por paciente; en caso de que un paciente tuviera más de una PAAF del mismo nódulo, se consideró el resultado con mayor categoría de Bethesda; en caso de que un paciente tuviera múltiples nódulos biopsiados, se consideró el nódulo con mayor categoría de Bethesda y se tomó en cuenta su localización según la historia clínica (examen físico y/o estudio ecográfico) y/o la descripción macroscópica de la pieza quirúrgica para realizar la correlación. En los registros de la historia clínica no se encontró la descripción del material utilizado, es decir, el número de aguja utilizada, ni si fue realizada con guía ecográfica. Aunque sabemos que, en nuestra institución durante esa época, el uso de PAAF con guía ecográfica era utilizado en pocos casos.
Variables
La variable exposición de interés fue la clasificación del sistema Bethesda para informar la citopatología de tiroides, la cual fue resultado de «The National Cancer Institute (NCI) Thyroid Fine Needle Aspiration State of the Science Conference» el año 2017 en Bethesda, Maryland, con el fin de definir categorías diagnósticas que permitan una comunicación entre el citopatólogo y el médico clínico, sin ambigüedades y en términos que sean de utilidad clínica 8. Este sistema establece un reporte de seis categorías diagnósticas: I: No diagnóstica o insatisfactoria; II: Benigno; III: Atipia de significado incierto o lesión folicular de significado incierto; IV: Neoplasia folicular o presunta neoplasia folicular; V: Sospechoso de malignidad y VI: Maligno 8.
La prueba de oro fue la clasificación histopatológica que está basada en las recomendaciones publicadas por la Organización Mundial de la Salud 9, dividiéndose en neoplasias malignas (carcinoma papilar de tiroides, carcinoma folicular, carcinoma medular, carcinoma indiferenciado, entre otros) y neoplasias benignas (adenoma folicular, adenoma de células de Hürthle, entre otros). Otros hallazgos benignos no neoplásicos son: el bocio nodular, multinodular y las tiroiditis. Los resultados histopatológicos se categorizaron como maligno (positivo) y benigno (negativo) para el análisis estadístico.
Adicionalmente, se realizó mediciones de características clínicas al diagnóstico como la edad en años, sexo (masculino/femenino), presencia de disfagia (sí/no), disfonía (sí/no), antecedente de fumador (sí/no), índice de masa corporal (IMC), presencia de adenopatías (sí/no) y ubicación del nódulo (lóbulo derecho, izquierdo, istmo y bilateral).
Instrumento y recolección de datos
Posterior a la aprobación del estudio por parte del ComitéInstitucional de Ética en Investigación del hospital, se solicitó el listado de resultados citopatológicos e histopatológicos (mediante el sistema informático SGS y Anatpat®) del Departamento de Anatomía Patológica. Se obtuvo información de la historia clínica digital e historia clínica en físico, cuando fue necesario, y los datos fueron registrados en una hoja de cálculo de Microsoft Excel ®.
Análisis estadístico
Las bases de datos fueron exportadas de Microsoft Excel® al paquete estadístico del programa STATA 16.1. Todas las variables fueron categóricas y se expresaron como frecuencia y porcentaje. Para la asociación entre variables cualitativas se utilizó la prueba de chi cuadrado; cuando no se cumplan los supuestos para dicha prueba, usaremos la prueba exacta de Fisher para dicotómicas o politómicas (Pagano and Halvorsen, 1981).
Para el estudio de rendimiento diagnóstico se consideró la categoría de Bethesda II como benigna (negativo) y Bethesda V y VI como positivas (malignas), debido a que en ambas se recomienda el tratamiento quirúrgico. Luego se repitió el análisis comparativo considerando solo la categoría de Bethesda VI como positiva. Para establecer la rendimiento diagnóstico se calculó la sensibilidad, especificidad, valor predictivo positivo, valor predictivo negativo, precisión (verdaderos positivos + verdaderos negativos / total), la razón de verosimilitud (LR), tasa de falsos negativos y tasa de falsos positivos 10. Además, se crearon gráficas de curvas ROC que representan la sensibilidad en función de falsos positivos (1-especificidad) de la prueba diagnóstica, donde cada punto representa la sensibilidad/(1-especificidad) correspondiente a un nivel de decisión determinado 10. Para este análisis solo se consideró aquellos pacientes con resultados Bethesda II (benigno) o Bethesda V y VI (maligno).
Aspectos éticos
El estudio fue sometido a evaluación por el Comité Institucional de Ética en Investigación del hospital y aprobado mediante la carta N.° 343 CIEI-OIyD-GRPA-ESSALUD 2021. Debido al diseño del estudio no fue necesario solicitar el consentimiento informado de cada participante y se mantuvo la confidencialidad de los datos extraídos. No hubo riesgo mayor en la participación de este estudio.
RESULTADOS
Durante el período 2018-2020 en el HNGAI se identificaron 236 pacientes con estudio de PAAF de tiroides que fueron sometidos posteriormente a tiroidectomía total o parcial; de estos, 173 cumplieron con los criterios de selección, los 60 pacientes restantes no fueron incluidos por alguna de las siguientes causas: no fueron operados en nuestra institución, no presentaban el reporte operatorio, el informe histopatológico era incompleto o el resultado citopatológico no era reportado según la clasificación Bethesda.
De la población de estudio, 152 (87,90%) pacientes fueron de sexo femenino. El rango de edad más frecuente al momento del diagnóstico fue entre 30 a 60 años (57,80%). Con respecto a la función tiroidea, se obtuvo la información en 163 casos, 139 (85,30%) de los pacientes se encontraban eutiroideos y 7 (4,30%) con hipotiroidismo subclínico. En cuanto a la ubicación de los nódulos tiroideos, 66 (38,20%) se ubicaron en el lóbulo derecho y solo 7 (4%) se ubicaron en el istmo (Tabla 1).
En cuanto al resultado citopatológico, según la clasificación Bethesda (2017), 51 pacientes tuvieron resultado de Bethesda II (29,50%); 26, Bethesda V (15%), y 82, Bethesda VI (47,40%) (Tabla 1). Según el resultado histopatológico, 103 (59,50%) fueron malignos, el tipo histológico más frecuente fue el carcinoma papilar hallándose en 91 pacientes (52,60%) seguido del carcinoma folicular en 5 pacientes (2,90%). Los casos con resultado histopatológico benigno fueron 70 (40,5%); asimismo, se encontró que la mayor parte (24,30%) tuvo el diagnóstico de bocio/hiperplasia (Tabla 1).
Tabla 1 Características clínico - citohistopatológicas de pacientes sometidos a tiroidectomía o hemitiroidectomía luego de la PAAF de tiroides
Respecto al análisis de resultados histopatológicos y su asociación con las variables clínicas y el resultado citopatológico (Tabla 2), se observa que las variables: sexo, ubicación y categoría de Bethesda, obtuvieron un p <0,05, estableciendo una asociación estadísticamente significativa, como se describe a continuación. De los Bethesda II el 13,73% tuvo un resultado histopatológico maligno: carcinoma papilar 4 casos (7,8%); folicular 2 casos (3,9%), y medular 1 caso (1,9%).
El resultado histopatológico maligno fue más frecuente en el sexo masculino respecto al femenino (80,90% vs. 56,60%, respectivamente), (p=0,025). La ubicación en el istmo se asoció en un 100% a un resultado histopatológico maligno, a diferencia de la ubicación bilateral y en el lóbulo derecho (41,50 y 59,10%, respectivamente), (p= 0,006). Por otro lado, respecto a la variable categoría de Bethesda, el resultado histopatológico maligno más frecuente fue en Bethesda VI (93,30%) comparado con el 57,70% en Bethesda V y 15,70% en Bethesda II (p<0,001).
El rendimiento diagnóstico de la PAAF (Tabla 3) incluyendo Bethesda V y VI como malignos y II como benigno, reveló una sensibilidad 91,92%, especificidad 71,67%, valor predictivo positivo 84,26%, valor predictivo negativo 84,31% y precisión de 84,28%. Además, 8 casos fueron falsos negativos y 16 fueron falsos positivos (Tabla 2). El área bajo la curva ROC, fue de 81,79% y OR diagnostico 28,80%. Sin embargo, considerando solo Bethesda VI, se obtuvo una sensibilidad 90,70%, especificidad 89,58%, valor predictivo positivo 93,98%, valor predictivo negativo 84,31% y precisión de 90,30%. El área bajo la curva ROC, fue de 90,14% y OR diagnostico 83,80%. Además, solo 5 casos fueron falsos positivos. Se observa que el rendimiento diagnóstico de la prueba mejora en su especificidad, valor predictivo positivo, precisión, AUC y OR diagnóstico cuando se considera solo Bethesda VI como indicador de malignidad. Finalmente, se calculó la razon de verosimilitud (Tabla 3), siendo la probabilidad de identificación de pacientes que tendrán cáncer de tiroides mediante la PAAF, LR positiva de 3,39 cuando se consideró Bethesda V y VI, pero LR positiva se incrementó a 8,71 cuando se consideró solo Bethesda VI.
DISCUSIÓN
La PAAF es reconocida como una técnica útil para detectar nódulos tiroideos malignos, dado que es económica, rentable, confiable y mínimamente invasiva, además de la posibilidad de aplicarse ambulatoriamente. Se ha descubierto que la biopsia por PAAF tiene la mayor precisión diagnóstica, acercándose al 95%, y su uso ha permitido una selección mucho mejor de los pacientes que necesitan cirugía, reduciendo la tasa de cirugías tiroideas innecesarias 11,12. No obstante, se pueden presentar algunos falsos positivos y falsos negativos, producto de inconvenientes en las técnicas de muestreo, interpretación o inadecuación de la muestra 13.
En este estudio se correlacionó las características clínicas y la citopatología con el resultado histopatológico; se observó, como en otros estudios, mayor frecuencia de mujeres adultas con nódulos tiroideos ( 152 (87,90%)) 13,14; en otro estudio el sexo femenino representó el 75% de todos los pacientes 15. Esta diferencia puede explicarse por la presencia de los estrógenos como potente factor de crecimiento de células tiroideas normales y tumorales, además de intervenir en la regulación de radicales libres de oxígeno relacionados al desarrollo de cáncer 16. No obstante, los resultados del análisis bivariado indican una asociación entre el sexo masculino y el resultado histopatológico maligno, siendo estadísticamente significativa (p=0,033) 17. Por lo tanto, a pesar de que estudios reporten que las mujeres tienen mayor probabilidad de tener nódulos, son los varones quienes tienen mayor riesgo de malignidad 17.
Tabla 2 Comparación de resultados histopatológicos con relación a variables clínico - citológicas de nódulos tiroideos biopsiados
*En estos casos se utilizó chi 2.
**En estos casos se utilizó la prueba exacta de Fisher.
La prevalencia de nódulos tiroideos aumenta con la edad, aunque el riesgo de malignidad disminuye 18, la mayoría se detecta en personas mayores de 40 años 19; en nuestro estudio se evidenció con mayor frecuencia el rango de edad de 30 a 60 años, como se describe en otros estudios 7,13,20.
Con respecto a la localización de los nódulos tiroideos, estudios recientes han afirmado que los nódulos que surgen en el istmo tienen mayor probabilidad de cáncer de tiroides 21. En este estudio la localización más frecuente fue en el lóbulo derecho (38,2%), pero los nódulos localizados en el istmo fueron 100% malignos (p=0,006), siendo este un factor asociado a malignidad similar a otro reporte 22.
Con relación a la función tiroidea en el momento del diagnóstico de los nódulos tiroideos, nuestros datos reportaron que la mayoría de los pacientes eran eutiroideos(85%). En el análisis de asociación de función tiroidea y malignidad, se observó que pacientes con hipotiroidismo presentaban mayor frecuencia de cáncer de tiroides (70,6%), pero esta diferencia no fue estadísticamente significativa (p=0,683). El nivel de TSH como factor de riesgo para cáncer de tiroides aún es controversial (23, 24).
Aunque la distribución del tipo histológico puede variar según el país, el cáncer de tiroides de tipo papilar representa aproximadamente el 80% de los casos de manera global 24, siendo similar con nuestros resultados en la población de estudio. Con relación al resultado histopatológico, los benignos como el bocio/ hiperplasia fueron más frecuentes (24,3%) y entre las lesiones malignas el carcinoma papilar fue el más frecuente (52,6%) seguido del carcinoma folicular (2,9%), resultados similares a estudios anteriores 14,25. Cuando se evaluó la asociación entre la clasificación de Bethesda y el resultado histopatológico maligno, se encontró que esta fue mayor en la categoría Bethesda VI en comparación al resto, siendo esta diferencia estadísticamente significativa (p<0,001). Dichos resultados concuerdan con otro estudio realizado en Perú 26.
En el presente estudio la sensibilidad fue alta (91,92%) y la especificidad moderada (71,67%), la precisión fue de 84,28% lo que concuerda con otros estudios que evaluaron Bethesda V y VI como maligno, encontrando en estos el rango de la sensibilidad entre 60,28 a 98,40% y la especificidad entre
Tabla 3 Rendimiento diagnóstico de la PAAF de tiroides considerando Bethesda V y VI, o solo Bethesda VI como resultado positivo
*VPP: valor predictivo positivo. VPN: valor predictivo negativo. AUC: área bajo la curva. OR: odds ratio; LR: likelihood ratio (razón de verosimilitud).
31,40 a 98,05% 12,27. Por otro lado, al considerar solo Bethesda VI, la sensibilidad permaneció casi igual (90,70%), aunque la especificidad subió considerablemente a 89,58%, la precisión alcanzó 90,30% y los falsos positivos disminuyeron de 16 a 5 casos. Los otros valores diagnósticos permanecieron igual, demostrando mejora en el rendimiento diagnóstico. Sin embargo, en el estudio de Zhu et al. 28 la especificidad se incrementó con mayor intensidad (de 31,40 a 81,50%), lo que pudo deberse, en ese caso, a errores en la interpretación de las características citológicas 19. Por otro lado, la razón de verosimilitud o cociente de probabilidad utilizada para determinar la potencia de una prueba, la LR positiva nos indica cuánto más probable es tener un positivo en un enfermo que en un sano, mientras que LR negativa indica cuánto más probable es encontrar un negativo en un enfermo que en un sano 30. En nuestro estudio la LR negativa fue buena (0,11), mientras que LR positiva fue regular (3,39) al incluir Bethesda V y VI, pero LR positiva mejoró a buena (8,71) cuando se incluyó solo Bethesda VI. Nuestro resultado mostro mejor LR en comparación a lo reportado en otro estudio, con LR positivo 1,43 y LR negativo 0,46 30.
El estudio tiene algunas posibles limitaciones y sesgos, en primer lugar, al ser un estudio retrospectivo, pudo haberse introducido el sesgo de selección; por ejemplo, se incluyeron a participantes que tuvieron cirugía tiroidea, y que por lo tanto eran sospechosos de malignidad. Asimismo, la recopilación retrospectiva de la información pudo afectar la calidad de los datos clínicos y no ser del todo claros. Además, el estudio se realizó en un solo centro, por lo que no es posible la generalización de los resultados a otras poblaciones u otros centros de salud. Estos resultados son muy importantes para nuestro sistema de salud, debido a que la utilización de la PAAF puede disminuir la necesidad de procedimientos invasivos innecesarios y, al mismo tiempo, aumentar la precisión diagnóstica.
CONCLUSIONES
En nuestro centro, la PAAF tiene buen rendimiento y seguridad para el diagnóstico de nódulos tiroideos malignos. El sexo masculino y la ubicación del nódulo tiroideo en el istmo se asociaron a un resultado histopatológico maligno. Este estudio demostró ser de gran utilidad en nuestro centro de salud para detectar errores y promover mejoras, así también como modelo para próximas investigaciones en diferentes establecimientos de salud.
