Selección del grupo Casos

La selección adecuada de los casos depende en gran medida de la sensibilidad y especificidad de la definición de caso utilizada. Dependiendo de la factibilidad técnica, operativa y financiera se puede optar por enrolar a todos los casos o a una muestra representativa de los mismas⁸. Independientemente de ello es muy importante que se describa en detalle los procesos de diagnóstico, las certeza las pruebas diagnósticas utilizadas, así como los criterios de inclusión y exclusión para la selección de los casos¹⁵. Dado que cada enfermedad es muy distinta una de la otra es muy importante que se describa en detalle los materiales y métodos utilizados para la selección de los controles, haciendo uso de los materiales suplementarios de ser necesario para no limitar la descripción de los detalles por cuestión de espacio. Finalmente, es importante en la medida de lo posible privilegiar los casos incidentes (casos nuevos) sobre los prevalentes (casos nuevos más casos antiguos), toda vez que los primeros ofrecen una visión menos sesgada de la enfermedad.

Selección de Controles

Una selección óptima de los controles es esencial para determinar la validez interna de un estudio de casos y controles, toda vez que solo así podemos plantear una inferencia de tipo causal en ausencia de sesgos de selección, información y confusión, entre otros²⁰. Esto significa en otras palabras que haciendo un selección correcta de los controles se evita el sesgo de selección se limita la posibilidad que los resultados del estudio se distorsionen²¹. Para ello es importante que se seleccionen los controles más cercanos posibles al contrafactual, entendiendo por este a aquel control que teóricamente puede tener y no tener el evento desenlace a la vez, es decir un control exactamente igual al caso excepto por la ocurrencia del evento de interés. De esta manera tanto el control como el casos deberían a priori pertenecer a la población en riesgo, ya que de no hacerlo se introducirían sesgos como el del paciente sano o el paciente inmortal¹⁹. Otra recomendación importante para una selección óptima de los controles, es tomarlos siempre que sea posible de una muestra representativa de la población de no casos y así evitar sesgos de selección²². Para ello se pueden hacer usos de técnicas avanzadas de muestreo y alejarnos en la medida de lo posible del muestreo aleatorio simple que no garantiza la comparabilidad de los grupos de estudio.

Controles de poblaciones conocidas

En poblaciones finitas o conocidas, la selección de controles se debe realizar basados en proceso de muestreo adecuado, esto a partir de un censo o marco muestral de todos los no casos y basados en un cálculo de tamaño de muestra conservador. En ese sentido se recomienda penalizar el tamaño de muestra considerando una tasa de rechazos y una tasa de pérdidas conservadores. Para el cálculo de muestra se recomienda utilizar un software estadístico y algoritmos validados, un intervalo de confianza al 95% y un poder de estudio del 80%²⁷. Para efectos del muestreo se pueden optar por diferentes técnicas entre las que se recomienda un muestreo ponderado multinivel, el mismo que permite tomar una muestra representativa en poblaciones relativamente grandes ponderada por edad y grupos etarios por ejemplo. Otra alternativa sería la toma aleatoria de números de teléfono con el objeto de identificar potenciales controles²⁸. Entre las principales desventajas de esta técnica de muestreo son las altas tasas de rechazos²⁹; sin embargo, a pesar de ello este tipo de muestreo suele permitir obtener muestras representativas de poblaciones relativamente grandes que de otra manera serían muy difíciles o caras de muestrear ^30,31.

Controles de poblaciones no conocidas

En poblaciones no conocidas o infinitas, la selección de controles debe realizarse utilizando técnicas de muestreo avanzadas. Entre estas destacan el muestreo de controles por vecindad, el mismo que se realiza sobre la base de bosquejo de los patrones específicos del vecindario donde se registraron los casos. Para evitar el sesgo de selección, los entrevistadores pueden ser previamente informados sobre las casas que les toca visitar. De esta manera los controles serán tomados al azar de las casas vecinas a cada caso puerta por puerta^32,33. Entre la ventajas de esta técnica de muestreo se incluyen que permite un adecuado control de confusores de tipo socioeconómicos, climáticos entre otros. Sin embargo, entre sus desventajas se incluyen su relativo alto costo y el alto número de visitas (~9 visitas) que se requieren para obtener un control exitoso³³.

Una segunda técnica de muestreo de controles muy popular es el uso de controles hospitalarios. Entre sus ventajas destacan su conveniencia del método, las bajas tasas de rechazo comúnmente observadas, la relativa alta ubicuidad de los potenciales controles para cada caso y la accesibilidad a su información³⁰. Sin embargo, entre las principales desventajas se destacan su proclividad a sesgos de selección, información y confusión, toda vez que los controles hospitalarios no necesariamente representan correctamente a la población de no casos y dependiendo de exposición de interés tampoco a la población en riesgo³⁴. Una forma de controlar esta desventaja es excluir como potenciales controles a todos aquellos cuyo diagnóstico esté relacionado con la exposición o desenlace de interés³⁵.

Una tercera técnica de muestreo de controles es el uso de controles amicales o de compañeros de trabajo. La ventaja que ofrece este tipo controles es su similitud con los casos según nivel socioeconómico y educación. Adicionalmente, ofrecen como ventaja que es una técnica ideal para estudiar poblaciones ocultas que usualmente tienen algún comportamiento socialmente inaceptable como el uso de sustancias ilegales¹⁹. Por otro lado la principal desventaja de esta técnica de muestreo es que tampoco garantizan la representatividad de la población de no casos.

Por último, una cuarta técnica altamente recomendable para el muestreo de controles es el uso de controles familiares aprovechando que estos comparten muchos características socioeconómicas y medioambientales con los casos. Este tipo de muestreo es ideal en los escenarios donde se quiere controlar confusores de tipo hereditarios y en aquellos donde la exposición suele permanecer estable en el tiempo. ^₃₆₎ Sin embargo, tiene como desventaja que comparten exposiciones similares con los casos tales como la dieta, el ambiente, el estilo de vida y el estado socioeconómico, que luego no podrán ser analizadas como exposición de interés por cuanto se está pareando por las mismas³⁰.

Sesgos

Entre los sesgos que afectan a los estudios de casos y controles uno de los más importantes es el sesgo de selección. Este sesgo puede afectar particularmente la comparabilidad de los casos y controles, haciendo que difieran en su nivel de exposición o la probabilidad de presentar el desenlace de interés, y por lo mismo convertirse en potenciales confusores de la asociación de interés. Entre las muchas variantes del sesgo de selección existen dos particularmente relevantes para los estudios de casos y controles, estos son el sesgo de Berkson y el sesgo de Neyman. El sesgo de Berkson o sesgo de la tasa de admisión, se presenta cuando se introduce diferencias en la frecuencia de admisión de los ingresos hospitalarios de los casos y controles³⁵. Mientras que el sesgo de Neyman o de prevalencia-incidencia, se presenta cuando se estudia enfermedades que son rápidamente fatales, transitorias o subclínicas, lo cual afecta la representatividad de los casos enrolados con respecto a la población total de casos³⁹.

Un segundo sesgo altamente relevante para los estudios de casos y controles que n podemos ignorar es el sesgo de información. Este sesgo también conocido como sesgo de observación, clasificación o medición, se presenta cuando la información sobre la exposición no se recolecta de la misma manera para los casos como para los controles ya sea porque más controles que casos no recuerdan correctamente si estuvieron expuestos o no, o viceversa. En los estudios de casos y controles, es común observar que los casos recuerden mejor haber estado expuestos que los controles, quienes al estar saludables no tienen mayor motivación para recordar si estuvieron expuestos o no³⁵.

Pareamiento o matching

El pareamiento o matching es una estrategia de control de confusores muy potente. De esta manera cuando se opta por parear a los casos y controles por un confusor en particular lo que se está haciendo es controlando el efecto de este confusor pero a al vez perdiendo la posibilidad de analizar el efecto de dicho confusor sobre nuestro desenlace de interés⁴⁰. Por ejemplo, en los casos en los que no es del interés particular investigar el efecto de las variables edad y género, ambos conocidos confusores de la asociación de interés, el investigador puedo optar por un diseño de casos y control pareado por grupos etáreos y género. De esta manera para cada caso de determinado grupo etáreo y género se seleccionará controles del mismo grupo etáreo y género, obteniendo grupos de casos y controles similares en términos de edad y género. El uso del pareamiento en los estudios de casos y controles busca mejorar la eficiencia estadística; sin embargo, cuanto más variables se buscan emparejar más difícil se hace encontrar controles por lo que se recomienda solo parear por una o dos confusores no más⁴¹.

Casos y controles anidados

Esta variante de estudios de casos y controles se caracteriza por implementarse dentro de un estudio de cohortes. De esta manera cada vez que se encuentra un caso se toma al azar un control de entre todos los demás miembros de la cohorte que en ese momento si bien se encontraban en riesgo de desarrollar el desenlace de interés no lo presentaban en ese momento⁴². Este tipo de diseños son muy útiles cuando lo que se quiere es investigar asociaciones que van surgiendo durante el desarrollo de un estudio de cohortes pero que quizás no se tenían planificadas a priori⁴³.

Casos-cohorte

Esta variante de los estudios de casos y controles constituyen un diseño mixto que combina características de un estudio de casos y controles y de un estudio de cohortes. Como tal se caracterizan por que terminado el estudio de cohorte haciendo uso de una nueva prueba diagnóstica y una muestra o subcohorte tomada al azar de entre todos los que originalmente fueron clasificados como negativos al desenlace de interés se buscan nuevos casos⁴⁴. Con esto lo que se consigue en la práctica es incrementar el poder del estudio y la probabilidad de encontrar diferencias significativas.

Los estudios de casos y controles representan uno de los diseños de estudios más eficientes y útiles en el campo de la epidemiología y la investigación aplicada. Como tal tienen como objetivo determinar si existe asociación entre una exposición (o varias) y un desenlace de interés. Para tal efecto se busca cuantificar la magnitud de dicha asociación la misma que es reportada como un odds ratio o razón de momios, teniendo en cuenta sus fortalezas y limitaciones para una interpretación adecuada y conservadora de la misma. En general, este tipo de estudios ofrece como ventajas su relativo bajo costo y rapidez con la que es posible realizarlos. Sin embargo, como todo diseño de estudio no está exento de limitaciones. Entre las más importantes cabe mencionar su proclividad a sesgos de selección, información o confusión. Precisamente para prevenir ello y terminar planteando asociaciones espúreas es muy importante ser rigurosos al plantear la definición de casos, realizar una óptima selección y asignación de controles, así como implementar múltiples estrategias de control del sesgos en las diferentes etapas del estudio. Finalmente, para la redacción y publicación de estudios de casos y controles se recomienda con entusiasmo seguir las recomendaciones de la declaración STROBE. Con la presente revisión, esperamos contribuir a la formación de investigadores e instruir a los lectores sobre los conceptos básicos del diseño de un estudio de casos y controles.

Mensajes clave:

Motivación para realizar el estudio: En el contexto de la pandemia del COVID-19 existe una demanda creciente por estudios de casos y controles para la investigación de factores de riesgo de infección, severidad o muerte por COVID-19.

Principales hallazgos: Planificar un estudio de casos y controles requiere una conocimiento basto de sus fortalezas y limitaciones, la importancia de una selección adecuada de los controles así como un análisis conservador de sus resultados.

Implicancias: Este estudio contribuye con sugerencias e información sobre como diseñar, ejecutar, analizar, reportar e interpretar un estudio de casos y controles con miras a promover la investigación científica de calidad.

Agradecimientos

A los participantes del Club de Redacción de Artículos Científicos (CRAC) por su valiosos comentarios y ediciones a las versiones preliminares de este manuscrito