Carátula o presentación.
Título descriptivo
Ausencia de beneficio de la terapia combinada con análogo de hormona liberadora de gonadotropina (GnRHa) y hormona de crecimiento humana recombinante (rhGH) en pacientes con pubertad temprana o precoz.
Referencia bibliográfica del artículo
Song W, Zhao F, Liang S, Li G, Xue J. Is a combination of a GnRH agonist and recombinant growth hormone an effective treatment to increase the final adult height of girls with precocious or early puberty? Int J Endocrinol. 2018;2018.
Resumen estructurado del estudio valorado
Fuentes de datos y estrategia de búsqueda bibliográfica
Los autores realizaron su búsqueda bibliográfica en Medline, Cochrane, EMBASE y Google Scholar, empleando un periodo de cobertura que abarca hasta el 15 de marzo de 20181. Utilizaron las siguientes palabras clave: " g o n a d o t r o p i n r e l e a s i n g h o r m o n e agonist/analogue", "precocious puberty/early puberty", "randomized controlled trial" y "height"1. También se evaluó las referencias de los estudios identificados a través de las palabras clave para ver si también eran relevantes1. No se describe algún filtro relacionado al idioma1.
Metodología
2 autores evaluaron independientemente los resúmenes de los estudios identificados en la búsqueda bibliográfica para ver si cumplían con los criterios de inclusión1. Incluyeron estudios con un diseño de ensayo controlado aleatorizado o cuasi-aleatorizado, aquellos que estudiaban niñas con pubertad temprana o precoz, los que comparaban análogos de hormona liberadora de gonadotropinas (GnRHa) + hormona de crecimiento humana recombinante (rhGH) versus solo GnRHa, solo rhGH o ausencia de tratamiento y estudios que siguieron a los participantes hasta alcanzar su talla adulta final1. Excluyeron reportes de casos, cartas al editor, comentarios o editoriales, aquellas publicaciones sin resultados cuantitativos, y estudios en pacientes con enfermedades crónicas que pueden influenciar el crecimiento, cromosomopatías o deficiencia de hormona de crecimiento1.
De cada estudio extrajeron los siguientes datos: tamaño de muestra, edad, grupos intervención y control, duración y tipo de estudio, tratamiento y variables de resultado1. Pidieron los datos faltantes al investigador principal del estudio correspondiente1. 2 revisores seleccionaron los ensayos en base a la lista de chequeo de la Cochrane Collaboration para evaluar el riesgo de sesgo1.
En cada participante se calculó la diferencia entre el score de desviación estándar (SDE) de la talla adulta final y el SDE de la talla inicial1. Posteriormente se calculó la media de estas diferencias en cada grupo de tratamiento y control1. La variable de resultado fue la diferencia de medias (DM) entre las cohortes de tratamiento y las de control1.
Evaluaron la heterogeneidad de los estudios con la prueba chi-cuadrado e I21. Emplearon modelos de efectos aleatorios y modelos de efectos fijos según el grado de heterogeneidad1. El análisis de sensibilidad usó el enfoque "leave-one-out"1.
Estudios incluidos
De 79 artículos identificados en la búsqueda bibliográfica, finalmente 9 estudios fueron incluidos en el estudio1.
Resultados principales
Pubertad temprana: GnRHa + rhGH vs. solo rhGH.
Al analizar 2 estudios (uno no tuvo seguimiento hasta alcanzar la talla adulta, por lo que usaron la talla final en vez de la talla adulta), no hallaron diferencia (DM: 0.27 IC95%: - 0,01 a 0,56)1.
Pubertad temprana: GnRHa y rhGH vs. No tratamiento.
Hubo 3 estudios1. El retiro del estudio de Saggese y cols. tuvo un gran efecto en el análisis de sensibilidad1. Por tanto, se analizó en conjunto los otros dos estudios, lo cual mostró que no hubo diferencia (DM: - 0,31; IC95%: - 0,73 a 0,11)1.
Pubertad precoz central idiopática (PPCI).
Encontraron 4 estudios 1. Los estudios de Liang y cols. y Pasquino y cols. tuvieron un gran efecto al realizar el análisis de sensibilidad1. El análisis de los otros dos estudios en su conjunto mostró que no hubo diferencia entre las cohortes experimentales y las de control (DM: 0,4; IC95%: - 0,01 a 0,81)1.
Conclusiones de los autores del estudio
El análisis general no indica beneficio alguno de la terapia combinada1.
El beneficio de la terapia combinada es limitado en pacientes pequeños para la edad gestacional (PEG) y en niñas con PPCI con crecimiento de recuperación ("catch-up")1.
La terapia combinada es mejor que solo usar GnRHa en niñas no adoptadas con PPCI1.
Para niños "normales más pequeños", la terapia combinada parece muy efectiva1.
Para talla baja idiopática, la terapia combinada parece incluso peor que rhGH solo o la ausencia de tratamiento1.
Conflicto de intereses
Los autores declaran que no tienen conflictos de interés1.
Fuente de financiación
No se especifica en el artículo1.
Link de internet para obtención del artículo
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6332953/pdf/IJE2018-1708650.pdf
Comentario crítico
Validez
El artículo1 en general va acorde a las recomendaciones PRISMA2 excepto que no muestra una evaluación del riesgo de sesgo completa. No hay resultados de algún tipo de análisis que busque sesgo de publicación o sesgo de reporte selectivo 1. Por tanto, de existir estos tipos de sesgos, podría afectar la validez de los resultados del estudio.
Por otro lado, es discutible la validez de las conclusiones de los autores. Ellos sugieren que si bien el uso combinado no muestra beneficio, sí existiría un efecto positivo en ciertos subgrupos1.
Song y cols. afirman que el beneficio de la terapia combinada es limitado en pacientes PEG, mencionando que los estudios de Lanes y van Gool incluyeron este tipo de pacientes1. Sin embargo, en el primero esto no está explícito3 y en ambos no hubo beneficio de la terapia combinada3,4. También afirman que hay beneficio limitado en niñas con PPCI con "catch-up" haciendo alusión a los estudios de Mul y cols. y Proos y cols1. Sin embargo, en ambos no se describe dicho "catch-up" y tampoco muestran beneficio de la terapia combinada5,6.
Song y cols. también concluyen que la terapia combinada es mejor que solo usar GnRHa en niñas no adoptadas con PPCI, haciendo referencia al estudio de Pasquino y cols.1. Sin embargo, dicho estudio no fue aleatorizado7 por lo que sería prematuro hacer esta afirmación.
Cuando Song y cols. mencionan que en niños "normales más pequeños" la terapia combinada parece muy efectiva hacen referencia al estudio de Saggese y cols.1 , el cual efectivamente incluye pacientes con talla corta saludables8. Sin embargo, el estudio de Lanes y cols. también lo hace y muestra un efecto negativo de la terapia combinada3 (no menciona que también se haya incluido a otro tipo de pacientes3, contrario a lo que describen Song y cols.1). Por todo lo mencionado, este punto en realidad es controversial. Por tanto, un aspecto a mejorar es la evaluación de sesgo de publicación y de reporte selectivo, lo cual incrementaría la validez de los resultados. Además, la conclusión general es adecuada pero hay conclusiones secundarias que para ser válidas requieren una mejor explicación. Es posible que los autores se hayan valido de información no publicada de algunos estudios, pero no está explícito exactamente cuál sería dicha información1.
Relevancia
La revisión de Song y cols. es la más reciente sobre el tema e incluye estudios que, a pesar de sus limitantes, son los de mejor calidad hasta el momento1. Por tanto, el estudio es relevante debido a que llena el vacío de no tener una síntesis reciente de la evidencia disponible con respecto al uso combinado de estos dos fármacos.
Importancia clínica
El estudio contesta una pregunta a la que muchos médicos se enfrentan: ¿Se podría usar terapia combinada para mejorar el pronóstico de talla final? Los resultados muestran que la terapia combinada no es beneficiosa1. Esto es importante en la práctica clínica debido a que en particular el uso de rhGH, además de ser costoso en países como Perú, genera dificultades de adherencia al tratamiento y como todo fármaco puede conllevar a efectos adversos.
Aplicabilidad
La conclusión general del artículo - no emplear terapia combinada1 - es algo aplicable. Diferente a lo que señalan Song y cols.1, la presente revisión crítica no considera que haya evidencia suficiente para sugerir que la terapia combinada pueda ser efectiva en alguna subpoblación específica