INTRODUCCIÓN

El cáncer de mama femenino es un problema de salud pública que se inicia con la proliferación desordenada y sin control de las células normales del tejido mamario convirtiéndolas en células tumorales(¹,²). Es una de las cinco neoplasias más comunes a nivel mundial y la primera en mujeres, habiéndose presentado 2 088 849 de casos y 626 679 muertes en 2018(³). En Sudamérica se reportaron 150 288 casos de los cuales 37 721 fallecieron(⁴).Nuestro país tiene un patrón similar, donde representa la enfermedad oncológica más frecuente en mujeres(⁵), se calcula que anualmente se diagnostican aproximadamente 6 985 casos nuevos se contabilizan hasta 1 858 defunciones(⁶); siendo la edad aproximada de aparición entre los 34 y 43 años y una sobrevida promedio de 13 años(⁴).

El cálculo del periodo intergenésico en una mujer durante su edad reproductiva se hace con la finalidad de prevenir riesgos en la salud o posibles complicaciones durante el embarazo(⁷). Durante este período y en la lactancia hay proliferación del tejido mamario normal, que, al finalizar, retorna la glándula mamaria a su estado inicial, proceso en el que participan de manera continua marcadores de respuesta inflamatoria y a su vez hay falta de regulación hormonal(⁸).

Kaupilla y cols. publicaron un estudio en el que el intervalo intergenésico corto (menor a un año) entre el primero y segundo hijo aumentaba el riesgo de presentar cáncer de mama de tipo ductal en pacientes menores de 50 años(⁹). Este dato se confirmó en la investigación de Katuwal y cols. que además encontró que el riesgo de carcinoma ductal era mayor en los intervalos cortos entre los dos primeros hijos y menor en los intervalos largos(^{11 15}).

El mecanismo por el cual un intervalo corto entre el primero y segundo hijo afecta al carcinoma ductal no está dilucidado, pero se afirma que la interacción entre el carcinógeno y un epitelio mamario indiferenciado está asociado a la carcinogénesis. En este caso, debido al poco tiempo que se da entre un hijo y otro, no se llega a concretar la maduración y diferenciación de la mama trayendo como consecuencia la formación de células tumorales(¹²,¹³). Además, al tener partos cercanos, las madres, están expuestas a altos niveles de estrógenos que estimularían la proliferación de células mamarias por sus propiedades mitogénicas(¹⁰,¹⁴) (Figura 1).

Figura 1 Flujograma enrolamiento 

Además del tipo de carcinoma, la segunda variable evaluada fue el periodo intergenésico corto, definido como el periodo menor a 18 meses entre el último evento obstétrico y el inicio del siguiente embarazo. Otros datos considerados fueron edad de la madre en el primer y último parto, paridad, subtipo molecular y el intervalo entre el último parto y el diagnóstico histológico de cáncer.

Procedimientos

Se revisaron las historias de las pacientes desde abril 2016 a diciembre 2018 en el Archivo del IREN Norte y se procedió a recolectar los datos pertinentes para el presente estudio en un cuestionario diseñado por los investigadores con las variables de interés. Posteriormente se realizó la comunicación telefónica con cada paciente para determinar el periodo intergenésico.

Aspectos éticos

La presente investigación tiene aprobación del comité de Ética del IREN Norte. Se utilizó una base de datos, guardando la confidencialidad correspondiente, y que, será eliminada luego de la publicación en un plazo máximo de dos años de acuerdo con lo estipulado en la Declaración de Helsinki de la Asociación Médica Mundial sobre los principios éticos para las investigaciones médicas en seres humanos(¹⁷).

Análisis estadísticos

Los datos obtenidos se procesaron con el paquete estadístico SPSS 25.0. 3.5.1. Las variables cualitativas fueron representadas utilizando proporciones y porcentajes. Para la estadística analítica se empleó la prueba no paramétrica Chi cuadrado de Pearson con un intervalo de confianza de 95% y un nivel de significancia < 0,05. Según el diseño planteado, de casos y controles, se realizó el cálculo de Odds ratios (OR) comparando el OR del período intergenésico corto para tener o no tener carcinoma ductal de la mama. Los valores <1 serán factores protectores, =1 no tendría asociación y >1 sería factor de riesgo(¹⁸). Se emplearon cuadros y/o gráficos para presentar los resultados.

RESULTADOS

Se incluyeron 304 pacientes divididas en dos grupos iguales, cuyo promedio de edad al momento de la investigación fue de 54,2 años, con un rango de 25 a 91 años. La edad promedio de diagnóstico de cáncer fue de 53.8. El promedio de edad en el primer parto fue 20,2 años (15 a 35 años). La paridad promedio fue 3,4, con un rango entre 2 a 10 hijos. (Tabla 1).

Tabla 1 Características de los pacientes con y sin cáncer ductal de la mama del IREN, abril 2016 y diciembre 2018. 

El diagnóstico de carcinoma ductal en el 57% de nuestras pacientes, se realizó después de los 50 años; a diferencia del carcinoma no ductal que se diagnosticó en su mayoría antes de los 50 años (53%).

Al análisis por subtipos moleculares, el más frecuente fue el Luminal B. (Figura 2).

Figura 2 Frecuencia de los subtipos moleculares en pacientes con y sin cáncer ductal de la mama del IREN desde abril 2016 a diciembre 2018. 

Al evaluar la relación del periodo intergenésico corto y el tipo histológico de carcinoma de mama (ductal y no ductal) se demostró que el desarrollo de cáncer ductal es más frecuente en pacientes con periodo intergenésico corto con un OR de 1,86 considerándose un factor de riesgo. (Tabla 2).

Tabla 2 Frecuencia del periodo intergenésico corto en pacientes con y sin cáncer ductal de la mama del IREN desde abril 2016 a diciembre 2018. 

Además, se determinó que las variables intervinientes que se asocian a carcinoma ductal de mama son: edad del primer parto y edad entre el último hijo y diagnóstico. (Tabla 3).

Tabla 3 Variables asociadas al cáncer ductal de la mama en pacientes del IREN desde abril 2016 a diciembre 2018. 

Se realizó una regresión logística donde evaluamos el periodo intergenésico corto más la edad del primer parto ≤ 20 años y un intervalo entre último hijo y diagnóstico histológico de cáncer de mama > 10 años obteniendo una probabilidad de 0,73 para carcinoma ductal de la mama. (Tabla 4).

Tabla 4 Probabilidad de tener cáncer ductal asociado a periodo intergenésico corto. 

Finalmente, en los diferentes tipos histológicos de cáncer de mama se observa que el periodo intergenésico corto es el que prima en la mayoría de los casos. (Figura 3).

Figura 3 Comportamiento del periodo intergenésico en los diferentes tipos histológicos de cáncer de mama del IREN desde abril 2016 a diciembre 2018. 

DISCUSIÓN

El cáncer de mama es un problema de salud pública que en nuestro país representa la segunda causa de muerte en mujeres(¹⁹). Es una enfermedad multifactorial, en la que se han identificado diferentes factores de riesgo; siendo los más estudiados los hormonales, reproductivos, tóxicos, y genéticos(²⁰).Con respecto a los reproductivos, en la literatura existen diversas publicaciones realizadas en otros países que encuentran asociación de esta neoplasia maligna con la edad al primer embarazo, número de embarazos, duración desde el primer/ultimo parto hasta el diagnóstico histológico. Otro factor importante pero poco estudiado es el intervalo entre el primero y segundo hijo que se debería tomar en cuenta para el seguimiento y pronóstico de pacientes con cáncer de mama(²¹,²²).

En esta investigación, se demostró que un periodo intergenésico corto, definido como el periodo menor a 18 meses entre el último evento obstétrico y el inicio del siguiente embarazo, es factor de riesgo para carcinoma ductal de mama (OR: 1,86). Esto coincide con lo presentado por Hinkula⁽¹⁰⁾ y Katuwal(¹¹), pero contrasta con Velie(²³) que afirma que el periodo intergenésico corto entre dos partos es factor protector sin importar la edad al primer parto.

Con respecto a la evaluación de otros factores, si, además de un periodo intergenésico corto, se tiene al mismo tiempo una edad ≤ 20 años en el primer parto y un tiempo > 10 años desde el último parto hasta el diagnóstico histológico la asociación con cáncer de mama de tipo ductal es mayor. Respecto a la edad ≤ 20 años en el primer parto, coincidimos con Hinkula(¹⁰) que afirma que en este grupo de edad existe el doble de riesgo para cáncer ductal; a diferencia de Rojas(²⁴) en cuya investigación la edad al primer parto no se asocia significativamente con el riesgo de cáncer. Al analizar el tiempo entre el último parto y el diagnóstico histológico de cáncer nosotros encontramos un mayor riesgo de presentar carcinoma ductal de mama si el tiempo es mayor de 10 años. Kaupilla(¹²) consideró que a menor tiempo existía más riesgo de cáncer ya que encontró más casos en ese rango. Este acontecimiento podría ser justificado con la teoría de la edad del tejido mamario ya que afirma que no necesariamente el tener más edad aumentaría el riesgo de cáncer, sino que, además, si el último parto es a una edad tardía el riesgo es aún mayor(²⁵).

La edad de diagnóstico histológico en el carcinoma ductal fue > 50 años, coincidiendo con lo descrito en la literatura(¹¹,²⁶) donde además se refiere que la incidencia de cáncer aumenta con los años. Esta variable no se asoció significativamente al riesgo de cáncer ductal, a diferencia de otros estudios en los que el diagnostico antes de los 50 años con periodo intergenésico corto tenía cinco veces más riesgo comparados con los de periodo no corto(⁹). La multiparidad en nuestro estudio, al igual que en la serie de García(²⁷) no representa un factor de riesgo.

La clasificación molecular del cáncer de mama ha enriquecido nuestro conocimiento sobre el comportamiento clínico de esta enfermedad y a través de técnicas de inmunohistoquímica ha identificado cuatro grupos Luminal A, Luminal B, her2, Triple negativo determinando que los dos primeros, cuyo patrón de expresión es receptores de estrógeno (RE) y de progesterona (RP) positivos, son mejor diferenciados y de mejor pronóstico⁽²⁸⁾. En relación a estos subtipos moleculares, el más común en nuestra serie fue el Luminal B, en oposición a lo encontrado por Barnard(²⁹) y Medina(¹⁴) quienes tienen a Luminal A como el más frecuente. Estas diferencias podrían explicarse por la cantidad de participantes del estudio y/o la situación geográfica. En nuestro análisis no encontramos asociación estadística significativa con el periodo intergenésico corto.

Una limitante en este estudio es no tener registrado en la historia clínica el periodo intergenésico corto, ya que su utilidad como factor de riesgo para cáncer de mama no es muy conocida. Además, por ser un estudio retrospectivo y teniendo como dato solo la paridad se tuvo que llamar individualmente a cada paciente para completar los datos de fecha de parto.

Aunque no hemos evaluado la presencia/ausencia de lactancia ni el tiempo de lactancia en el primer parto, podría ser muy interesante considerarlas para futuros estudios ya que, además de la falta de maduración de la mama por tener un periodo intergenésico corto, existe poca exposición a prolactina por el corto tiempo de lactancia materna, los cuales podrían tener un rol oncogénico adicional.

Esta investigación concluye que el periodo intergenésico corto es un factor de riesgo para cáncer de mama ya sea ductal o no ductal. La edad del primer parto ≤ 20 años y el intervalo entre último hijo y diagnóstico > 10 años también son variables asociadas al carcinoma ductal de mama.

Sugerimos la incorporación del periodo intergenésico en la historia clínica y un mayor número de estudios que podrían convertirse en un gran aporte para la oncología de mama en el país ya que si bien los avances para detección temprana son de mucha ayuda para la reducción de la mortalidad, los factores modificables en la vida de la paciente pueden ayudar a prevenir la presentación de esta neoplasia