INTRODUCCIÓN
La resistencia a la insulina (RI) es la capacidad disminuida de la hormona insulina, quien tiene el rol de introducir la glucosa a los tejidos periféricos(1). Desde hace muchos años, se le ha considerado como una de las principales características de la etiología y patogénesis de la diabetes mellitus tipo 2 (DM2)(2). Además, se le ha atribuido a la génesis de otras enfermedades metabólicas, como la obesidad(3), el hígado graso(4), ovario poliquístico(5) y algunos tipos de cánceres(6).
Dentro de los mecanismos en los cuales la RI desarrolla estragos metabólicos en el organismo, existe un componente inmunológico importante, el cual se traduce a través de la inflamación de bajo grado. Ello se presenta a través del rol de citocinas proinflamatorias, como la interleucina-1 (IL-1), la interleucina-6 (IL-6) y el factor de necrosis tumoral alfa (FNT- α)(7).
La proteína C reactiva (PCR) es un reactante de fase aguda producido por los hepatocitos. Su producción está regulada por la IL-6 y otras citocinas inflamatorias(8). En un inicio, su presencia estuvo relacionada a los estados infecciosos; sin embargo, posteriormente se encontró su valor predictivo para enfermedades cardiovasculares(9), reumatológicas(10), cáncer(11) e inclusive es conocido su rol en el desarrollo de DM2(12).
Si bien hay datos que evidencian la relación entre la RI y la PCR(12 13, 14 , 15. 16, 17), los estudios son escasos en Latinoamérica, menos aún en gente no obesa, ya que la obesidad está documentado como un estado proinflamatorio(18). El hallazgo que la PCR pueda traducirse simultáneamente a la presencia de RI nos serviría para conocer el rol que juegan los mecanismos inflamatorios en el desarrollo de RI. De ese modo aplicar estrategias de tratamiento antiinflamatorias como una de las mejores opciones para prevenir la patogenia de la RI. Por eso mismo, el objetivo del presente estudio es evaluar la asociación entre la RI y el PCR en una muestra de peruanos no obesos.
MATERIALES Y MÉTODOS
Diseño: estudio transversal analítico. Análisis de base de datos secundario del estudio PERU MIGRANT (estudio primario), el cual fue publicado por el Centro de Excelencia en Enfermedades Crónicas (CRONICAS) de la Universidad Cayetano Heredia, con el objetivo de investigar la magnitud de las diferencias de los factores de riesgo cardiovasculares, entre la población urbano, rural y los migrantes urbano-rural. La base de datos se encuentra actualmente de acceso libre al público.
Población de estudio
Se consideraron dos entornos diferentes para el estudio primario. San José de Secce, una aldea ubicada en Ayacucho, fue seleccionada como el sitio de estudio rural. Ayacucho, una región andina, fue una de las áreas más afectadas durante el período de conflicto (1988-1993) en Perú. El área "Las Pampas de San Juan de Miraflores" en Lima, la capital de Perú, fue seleccionada como el área urbana para el estudio. Se seleccionaron participantes migrantes tanto urbanos como rurales a urbanos de esta área periurbana en el sur de Lima.
Los grupos de estudio se definieron mediante un muestreo aleatorio simple de participantes de 30 años o más del sitio rural de Ayacucho, el sitio urbano de Lima, y migrantes del campo a la ciudad de Ayacucho que ahora residen en Lima. La información sobre los criterios de selección, el tamaño de la muestra y las tasas de participación se ha publicado en otra parte(19).
En este estudio, se excluyó solo a sujetos que con diagnóstico médico de diabetes mellitus tipo 2, quienes presentaban glucosa ≥ 126 mg/dl, sujetos con IMC < 18,5, sujetos obesos (índice de masa corporal ≥30) y aquellos que no presentaban las variables de interés.
Variables y medición
La variable respuesta fue la resistencia a la insulina, a través de la medición del HOMA-IR, el cual es cálculo matemático que utiliza los valores de glucosa e insulina en ayunas. La fórmula se calcula mediante la siguiente ecuación: Insulina ayuno (μUI/ml) x Glucosa ayuno (mmol/l)/22,5
En el estudio primario, se calculó el HOMA-IR utilizando la calculadora HOMA del "Oxford Center for Diabetes, Endocrinology & Metabolism, Diabetes Trials Unit" (http://www.dtu.ox.ac.uk/). El resultado se presentó como variable numérica continua.
En el presente estudio, el HOMA-IR se categorizó con un punto de corte ≥ 2(20). De esa forma, valores arriba de ese valor se consideró como "Resistencia a la insulina" y por debajo como "No resistencia a la insulina".
La variable de exposición fue los niveles de PCR ultrasensible plasmático. En este estudio, se consideró un punto de corte donde se consideraba PCR alto ≥ 3 mg/L. Esto es debido a que la Asociación Estadounidense del Corazón y el Centro para el Control de Enfermedades reconocieron que las personas con PCR arriba de ese valor son un grupo de alto riesgo de enfermedad cerebro vascular(21, 22, 23).
Las otras variables del análisis fueron edad, sexo (masculino o femenino), grupo según migración (urbano, rural o migrante), índice de masa corporal (IMC), estado de fumador, bebedor de alcohol y actividad física. El consumo excesivo de alcohol fue definido si consumía baja o alta cantidad de alcohol. El tabaquismo fue definido en tres categorías: si no ha fumado (nunca), ha dejado de fumar hace 6 meses (antiguo) o si ha fumado en los últimos 6 meses (actual). Los niveles de actividad física fueron definidos de acuerdo con el protocolo del Cuestionario Internacional de Actividad Física (IPAQ); así, los niveles físicos categóricos se codificaron con base en el número total de días de actividad física y el equivalente metabólico en minutos/semana en tres categorías: alto, medio y bajo.
Procedimientos:
La base de datos del estudio primario es de acceso libre, sin restricciones. Los investigadores accedieron a la base de datos disponible en internet, se elaboró un DAG de las variables principales y se analizaron los datos.
Análisis estadístico:
Realizamos análisis estadístico con el software STATA v16.0. Para en análisis descriptivo, las variables cualitativas se resumieron en proporciones; mientras que las variables cuantitativas se presentaron en forma de la media y la desviación estándar (DE), por la distribución de normalidad de la variable edad, que se evaluó a través del sesgo, curtosis e histograma. Para el análisis bivariado, de acuerdo al grupo de presencia o no de PCR alto, se realizó la prueba de exacta de Fisher, si se trabajaban con variables categóricas; y en el caso de las variables numéricas se eligió la prueba T de Student.
Para evaluar la asociación entre las dos variables de interés se realizó un modelo lineal generalizado de la familia de Poisson (crudo y ajustado) con varianza robusta. Las potenciales variables confusoras incluidas en el modelo múltiple fueron edad, sexo, grupo (urbano, rural o migrante), IMC, estado de fumador, bebedor de alcohol y actividad física. La medida de asociación fue la razón de prevalencia (PR) con su respectivo intervalo de confianza (IC) del 95%.
Consideraciones éticas:
La aprobación ética para el estudio primario se obtuvo de los comités de ética de la Universidad Peruana Cayetano Heredia en el Perú, y la Escuela de Higiene y Medicina Tropical de Londres en el Reino Unido. El propósito del estudio se explicó a cada uno de los participantes del estudio y se obtuvo el consentimiento informado, siguiendo los estándares internacionales para la investigación ética en los países en desarrollo. Finalmente, durante la implementación del estudio se respetaron los principios éticos delineados en la Declaración de Helsinki.
El presente es un análisis secundario de datos, por lo que no se tuvo contacto alguno con sujetos humanos. En tal sentido, los posibles riesgos para los sujetos del análisis son mínimos.
RESULTADOS
Del total de la población del estudio primario, se analizaron 933 sujetos. El promedio de la edad fue 47,35 ± 12,29 (DE) años. La mayoría estuvo conformada por el sexo masculino (52,86 %). El 52,20 % tenía normopeso. El 48,46 % tenía un nivel de actividad física alto. La prevalencia de RI fue 3,72 %; mientras que la prevalencia de PCR alto en los sujetos de estudio fue 19,26 %.
Los pacientes con PCR alto tenían 5,65 % mayor frecuencia de tener RI, en comparación con quienes tenían PCR normal (2,63% vs 8,28%; p= 0,003). Se encontró que las mujeres tenían 1,49 % mayor frecuencia en tener RI, respecto a los varones (4,51 % vs 3,02 %; p= 0.336). Hubo diferencias estadísticamente significativas en la frecuencia de presentar RI y el IMC (1,79 % vs 5,85 %; p= 0,004), grupo (0,54 % vs 3,80% vs 8,20 %; p= 0,002) y la realización de actividad física (6,59 % vs 4,43 % vs 1,93 %; p= 0,018). El resto de variables no presentaron cambios. (Ver Tabla 1).
En el análisis de regresión simple, se encontró que las personas con PCR alto tenían 214% mayor frecuencia de tener RI, en comparación a quienes no presentaban PCR alto (RP=3,14, IC95%: 1,52 - 6,50). Luego, en la regresión múltiple, se conservó la asociación observada. Se observó que los pacientes con PCR alto tenían 198% mayor frecuencia de presentar RI, respecto a quienes no tenían PCR alto; ajustando por las covariables confusoras de sexo, edad, IMC, grupo, estado de fumador, bebedor de alcohol y actividad física (RP=2,98; IC95%: 1,49 - 5,96) (Ver Tabla 2).
DISCUSIÓN
Con el objetivo de hallar una asociación entre la inflamación de bajo grado, a través del PCR y la presencia de RI, se encontró concentraciones que los valores elevados de PCR se asocian con una mayor prevalencia de RI en sujetos no obesos. Inclusive, ello se mantuvo luego del ajuste por covariables como IMC, edad, sexo y actividad física.
Nuestros hallazgos son consistentes con estudios previos. Uno de los primeros estudios que demuestran la asociación entre la PCR y la RI vienen del estudio de salud de la mujer(12), el cual demostró que, entre las mujeres aparentemente sanas, los niveles altos de IL-6 y PCR se asociaron con un mayor riesgo de desarrollo de DM2, a través de la presencia de RI. Resultados similares se encontraron en estudio de Salud cardiovascular(13). El tiempo ha reafirmado estos resultados, debido a que recientemente una cohorte longitudinal del estudio de corazón de Bogalusa, que trabajó con 509 pacientes, encontró que los niveles de PCR elevados se asociaron con futura aparición de RI en adultos no diabéticos; incluso, presentó un efecto predictivo en el desarrollo de DM2(14).
En el año 2011, se realizó un estudio en Perú, con una población de 1525 individuos residentes de Lima y Callado, encontrando que tanto los hombre como las mujeres con RI presentaban a su vez niveles altos de PCR(15); sin embargo, utilizaron 2,53 como punto de corte para el PCR, valor por abajo del recomendado por las organizaciones internacionales(21, 22, 23). Otro estudio conducido en 1624 participantes, con edades entre 40 a 69 años, sin antecedentes de enfermedades metabólicas, encontró asociación entre el PCR, con punto de corte por arriba de 0,60 mg/l, y RI junto a niveles alteraciones de insulina en ayunas(16). Adicionalmente, un estudio en 574 sujetos no diabéticos en Taiwán, encontraron que las concentraciones séricas de PCR tenían una correlación positiva con niveles de resistencia a la insulina, ello independiente si se presentaba o no obesidad abdominal(17).
La asociación fuerte entre la PCR y la RI sugiere que la inflamación crónica puede influenciar en el progreso fisiopatológico para el desarrollo de alteraciones metabólicas. Inclusive, en sujetos no obesos, la inflamación puede activar tanto el sistema inmune innato como adaptativo, e iniciar una cascada de citocinas proinflamatorias, como la IL-1, IL6 y TNF-α, a través del transcriptor nuclear kappa beta(24,25).
De manera adicional, la PCR puede contribuir a la inflamación vascular, al activar la vía alterna del complemento, y así incrementar la producción de componentes trombogénicos. Ello finalmente dañará los vasos sanguíneos y las membranas celulares, sobre todo a nivel de diversos tejidos como el adipocito y la célula hepática, lo cual a largo plazo producirá alteraciones en los receptores de insulina, haciéndose menos sensibles a este(8,26).
El estudio presenta limitaciones. Primero, no es posible evaluar causalidad entre las variables principales, debido a la naturaleza del presente estudio. En segundo lugar, se utilizó el HOMA-IR como marcador de RI, y no el gold estándar, que es la pinza hiperinsulinémica-euglucémica; sin embargo, debido al amplio uso del HOMA-IR en reemplazo, los resultados encontrados se aproximan a una asociación real entre ambas variables. Tercero, el presente análisis es en base a un estudio de base de datos secundaria; por lo tanto, la toma de las variables principales no fue hecho como objetivo primordial. Cuarto, la población de este estudio solo fue realizada solo en dos ciudades de Perú, por lo que es posible que este grupo no represente a toda la población peruana; no obstante, dada las características que pueden presentar en común, se podría hacer finalmente cierta inferencia.
En sujetos no obesos, la presencia de PCR, en ausencia de patología infecciosa, podría suponer la existencia de RI. La implicación de actividades, como la dieta en base a productos procesados, la falta de actividad física, el estado de estrés, entre otros, pueden jugar el rol de la producción de moléculas inflamatorias, a través de diversas citocinas y vías moleculares. Ello resalta lo importante de la implicación de estilos de vida en los pacientes, y de esa manera, prevenir la RI