INTRODUCCIÓN

Los "espasmos infantiles" fueron descritos originalmente en 1841 por el Dr. West en su propio hijo de 4 meses, y sus detalladas descripciones siguen siendo la base para la definición de la nosología de esta enfermedad. Se caracteriza por ser un trastorno convulsivo con características clínicas y electroencefalográficas definidas (hipsarritmia)^1). Junto con el sindrome de Lennox-Gastaut constituye una forma de encefalopatía epiléptica severa dependiente de la edad².

El síndrome de West se define por la asociación de espasmos e hipsarritmia con o sin retraso mental³. La aparición de este síndrome se produce durante el primer año de vida, generalmente entre los 10 meses y los 3 años de edad, y tiene una variedad de etiologías. Éstas incluyen una amplia gama de causas adquiridas y congénitas y pueden clasificarse como sintomáticas (causa conocida), criptogénicas (trastorno cerebral evidente, causa desconocida) e idiopáticas^4,5.

El retraso mental es común en el síndrome de West y puede preceder a la aparición de espasmos en aproximadamente el 70% de los pacientes. Con el tiempo, casi el 90% de los niños diagnosticados con el Síndrome de West desarrollan un cierto grado de retraso mental y/o deterioro cognitivo^4,6.

Se ha informado de antecedentes de síndrome de West en un 10 a 25% de los pacientes con síndrome de Lennox-Gastaut, la forma de evolución más grave del síndrome de West⁷. El síndrome de Lennox-Gastaut se caracteriza por una etiología variable, crisis mixtas y deterioro cognitivo en la mayoría de los pacientes ^8,9,10,11,12. En nuestro medio en un estudio sobre 37 pacientes con seguimiento a 4 años únicamente 3 evolucionaron para Síndrome de Lennox-Gastaut.¹³, sin embargo la data no es suficiente para evaluar si el tratamiento con ACTH pudo influenciar en el resultado.

El Síndrome de Lennox-Gastaut se manifiesta entre los 2 y los 7 años de edad, y es más común en los niños que en las niñas^9,10. Tiene una baja incidencia (aproximadamente 2:100.000 niños nacidos vivos por año) y el Síndrome de Lennox-Gastaut representa del 3 al 10% de todas las epilepsias infantiles, con una tasa de mortalidad del 3 al 7%^12,14,15,16.

Para el tratamiento de los espasmos infantiles se han utilizado diversos esquemas de tratamiento, entre ellos las benzodiazepinas (especialmente el nitrazepam), el valproato de sodio, la vigabatrina, los corticosteroides, la hormona adrenocorticotropa, la dieta cetogénica, la vitamina B6, la gammaglobulina intravenosa, un cóctel de benzodiazepinas y carbamazepinas, el topiramato y la zonisamida¹⁷.

La aparición de frecuentes espasmos infantiles durante la infancia sugiere que la inmadurez neurológica puede ser importante en su patogénesis. El eje cerebro-adrenal también puede estar involucrado. Se ha postulado que diferentes factores de estrés en el cerebro inmaduro producen una liberación anormal y excesiva de la hormona liberadora de corticotropina, causando así espasmos. La respuesta clínica a la hormona adrenocorticotropa y a los glucocorticoides puede explicarse por la supresión de la producción de la hormona liberadora de corticotropina ¹⁸. En años recientes ha cobrado importancia la hipótesis del rol importante de las vías inflamatorias tanto en la patogénesis como en el tratamiento del SW y el hecho de que la activación de estas vías pudiera contribuír a la transición entre SW y SLG ¹⁹. Esta transición también ha sido descrita a propósito del uso de vigabatrina que aumentaría los niveles de ACTH, en un estudio de 130 pacientes con seguimiento a 10 años y de los cuales únicamente el 10.4% de los pacientes evolucionaron a sin LG luego del uso de vigabatrina ²⁰.

El tratamiento más común del síndrome de West es la administración de la hormona corticotropina por vía intramuscular. Un estudio epidemiológico en 1991 mostró que el 86% de los neuropediatras en los EE.UU. utilizaban la hormona adrenocorticotropa para el tratamiento de este síndrome ²¹.

El éxito del tratamiento ha sido analizado en diferentes estudios desde diversas perspectivas; mientras que algunos autores han analizado la reducción de las crisis, otros han evaluado las mejoras en el EEG, la recaída de las crisis y el desarrollo o la recurrencia de la epilepsia a corto y largo plazo.

Nuestro enfoque fue evaluar el uso de la hormona adrenocorticotropa como un elemento importante en el esquema de tratamiento y analizar la reducción de la progresión del Síndrome de West a una forma más severa de evolución de la enfermedad (Síndrome de Lennox-Gastaut).

MATERIALES Y MÉTODOS:

Se realizó un estudio de cohortes retrospectivo de los datos recogidos en las historias clínicas de 139 pacientes que cumplían los criterios clínicos del Síndrome de West y que fueron evaluados en dos unidades de Neuropediatría (una correspondiente a un consultorio hospitalario y la otra a una unidad de práctica neuropediátrica privada) en la ciudad de Lima entre 2000 y 2010.

Se utilizó la definición de Síndrome de West según la Liga Internacional contra la Epilepsia (International League Against Epilepsy - ILAE), que considera la clásica tríada de a) presencia de espasmos masivos, b) retraso o detención del desarrollo psicomotor y c) hipsarritmia en el electroencefalograma.

Los pacientes del estudio incluyeron niños de 12 días a 42 meses. El diagnóstico se estableció durante la evaluación por un neurólogo pediátrico.

Se recogió la siguiente información de los registros médicos: sexo, edad de inicio de las crisis, frecuencia de las crisis (clasificada en tres grupos: menos de 10 crisis/día, 10-20 crisis/día y >20 crisis/día), tiempo entre el diagnóstico y el inicio del tratamiento, tipos de crisis (definidas como sintomáticas, criptogénicas o idiopáticas según la definición de la ILAE), etiología, examen neurológico, retraso mental, tipo de patrón electroencefalográfico, tratamiento con hormona adrenocorticotropa y progresión a un síndrome grave.

La exposición medida fue el uso de la hormona adrenocorticotropa en la terapia farmacológica posterior al diagnóstico; los pacientes que no utilizaron la hormona adrenocorticotropa en su esquema terapéutico utilizaron agentes anticonvulsivos como terapia de primera línea (valproato de sodio, cóctel de benzodiacepina-carbamazepina) u otro régimen, como una dieta cetogénica. Los períodos de seguimiento de los pacientes duraron 10 años o hasta la progresión del Síndrome de Lennox-Gastaut. Además, se evaluaron las asociaciones entre la frecuencia de las crisis, los tipos de crisis y la etiología del síndrome de West como factores de riesgo que contribuyen a la progresión hacia el síndrome grave de la enfermedad.

Se utilizó la prueba exacta de Fisher para las variables categóricas y la prueba t de student para las variables continuas, y las diferencias significativas entre los grupos se definieron como p<0,05. Se utilizó un análisis del tiempo transcurrido hasta el evento, en el que se estableció el tiempo transcurrido entre el primer seguimiento después de que los pacientes comenzaran el tratamiento farmacológico (esquema terapéutico con hormona adrenocorticotropa u otros anticonvulsionantes) y el desarrollo del Síndrome de Lennox-Gastaut (resultado). Las variables que presentaban diferencias significativas se utilizaron para realizar un análisis bivariado, en el que se utilizó la prueba de Kaplan Meyer para determinar la aparición del síndrome de Lennox-Gastaut en los pacientes que utilizaban la hormona adrenocorticotropa y se determinó la incidencia del síndrome de Lennox-Gastaut según la frecuencia de las crisis, los tipos de crisis y la etiología del síndrome de West.

Se utilizó la prueba de regresión de Cox para determinar la asociación entre la hormona adrenocorticotropa y el síndrome de Lennox-Gastaut, y se obtuvieron valores proporcionales de hipótesis de riesgo relativo para cada variable.

La prueba de regresión de Cox multivariante se utilizó para construir modelos enlazados a fin de determinar qué variables eran relevantes para el modelo de referencia. Se utilizó una prueba de relación logarítmica de máxima probabilidad con p<0,05, y se determinó que las siguientes variables eran pertinentes para el modelo de referencia: el uso de la hormona adrenocorticotropa, los tipos de crisis y la frecuencia de las crisis. En consecuencia, éstas se incluyeron en el modelo final; dado que las variables de etiología, sexo y edad al inicio de las crisis se consideraron variables de confusión del diseño del estudio, éstas se añadieron al modelo final para su ajuste según estas co-variables. El modelo final fue sometido a un riesgo proporcional y resultó en un p>0,05, demostrando que este supuesto era necesario para la regresión de Cox en el modelo final. Para realizar estas mediciones se usó el programa SPSS versión 28.

RESULTADOS

DISCUSIÓN

Los informes de Heiskala H. y Beaumanoir A. con diversos tamaños de población y duración de los estudios estimaron que entre el 20 y el 50% de los casos de síndrome de West progresaron al síndrome de Lennox-Gastaut^22,23.

En este estudio, el riesgo de progresión a SLG fue 55% menor en los pacientes sometidos a terapia con hormona adrenocorticotropa en comparación con el grupo que recibió terapia sin hormona adrenocorticotropa; el 58% de los pacientes con síndrome de West progresó a SLG, mientras que sólo el 15,6% de los pacientes sometidos a terapia con hormona adrenocorticotropa lo hizo. Estudios previos han reportado frecuencias entre 25-40%^24,25.

Encontramos una asociación entre el tipo de crisis y la progresión al Síndrome de Lennox-Gastaut, principalmente con los tipos de crisis mioclónicas (2,9%), mixtas (40,3%) y tónicas (16,9%)²⁵.

En este estudio demostramos que el efecto protector de la hormona adrenocorticotropa se vuelve no significativo cuando se considera la influencia de todos los factores de riesgo para la progresión al Síndrome de Lennox-Gastaut; los estudios publicados hasta la fecha han considerado el efecto aislado de cada factor de riesgo y la terapia pero no demostraron la influencia de todos los factores de riesgo como posibles factores confusores en la relación entre la hormona adrenocorticotropa y el Síndrome de Lennox-Gastaut^5,25.

En nuestro estudio, no se encontró ninguna asociación de riesgo entre el género y la progresión al Síndrome de Lennox-Gastaut, lo cual es consistente con reportes previos, incluyendo el estudio de You SJ²⁵. No encontramos una asociación entre la etiología de la enfermedad o la edad temprana de aparición de la enfermedad y la progresión al Síndrome de Lennox-Gastaut. Nuestro estudio proporciona información con respecto al tratamiento del Síndrome de West, con énfasis en el uso de la hormona adrenocorticotropa como terapia de primera línea. Los pacientes que no usaron la hormona adrenocorticotropa fueron tratados sólo con un anticonvulsivante o una combinación de ellos.

Por lo tanto, en base a nuestros resultados, el uso temprano de la hormona adrenocorticotropa puede ser recomendado para prevenir el desarrollo de formas de enfermedad más severas e incapacitantes como el Síndrome de Lennox-Gastaut.

Sin embargo, reconocemos que nuestro estudio tiene ciertas limitaciones. Este estudio se basó en una revisión retrospectiva de los registros médicos. La elección del tratamiento no fue aleatoria, sino que se basó en factores como la disponibilidad del producto, la carga financiera y la facilidad de administración; como consecuencia, encontramos sólo un pequeño número de sujetos que utilizaban la hormona adrenocorticotropa como terapia de primera línea. El número de sujetos de la muestra no era suficiente para analizar ciertas categorías variables, como el tipo de crisis y la etiología y, dada su naturaleza biológica, la imposibilidad de fusionar las categorías limitaba el hallazgo de asociaciones significativas. Un aspecto importante de nuestra presentación, es el tiempo de seguimiento que tuvieron los pacientes.

Entre las terapias sin hormona adrenocorticotropa, no se especificó qué droga había utilizado cada individuo o qué drogas se habían utilizado además de la hormona adrenocorticotropa, lo que impidió evaluar los efectos independientes de ésta.

En base a los resultados obtenidos y lo que conocemos actualmente acerca del papel que juega la inflación en el sistema nervioso central, en la aparición de crisis que pertenecen al espectro de las Encefalopatías epilépticas, podemos decir que el uso temprano de ACTH es recomendable para prevenir en los pacientes con Sindrome de West, el desarrollo de una de las formas más severas de este tipo de encefalopatías, el síndrome de Lennox-Gastaut.