Pregunta 1: En pacientes con sospecha de hemofilia A o B, ¿cómo se confirma el déficit de los factores VIII o IX?

El diagnóstico de hemofilia A o B parte de la sospecha clínica por la presentación de hemorragias espontáneas o desproporcionadas, que afecta principalmente a varones jóvenes ⁴. Ante estas manifestaciones clínicas es necesario realizar pruebas de laboratorio que incluyen un hemograma completo y un perfil de coagulación, así como la cuantificación de los niveles de los factores de coagulación ⁵.

Existen dos metodologías de laboratorio comúnmente utilizadas para la valoración de factores de coagulación: el método coagulométrico y el método cromogénico ^6,7. Para esta pregunta se realizó una búsqueda sistemática que no encontró estudios que compararan ambos métodos, y cumplan con los criterios de inclusión. Por ello, el GEG decidió emitir ocho puntos de BPC adoptados de las recomendaciones de las GPC de la Federación Mundial de Hemofilia (FMH) ⁶ y del Ministerio de Salud de Chile ⁸, ver Tabla 1.

Pregunta 2. En pacientes con hemofilia con sospecha de inhibidores, ¿cómo se debe confirmar la presencia de inhibidores?

Uno de los aspectos más desafiantes del manejo de la hemofilia es el cuidado de un paciente que desarrolla un inhibidor (un anticuerpo dirigido contra el factor infundido que inhibe la función del factor) ⁹. Las personas que desarrollan inhibidores tienden con el tiempo a no responder a los concentrados de factor de coagulación de reemplazo para tratar el sangrado o para proporcionar profilaxis contra el sangrado ¹⁰. Para el dosaje de anticuerpos se dispone de dos ensayos: el ensayo Bethesda clásico y el ensayo Nijmegen Bethesda que es una metodología modificada de la primera ¹¹. Un resultado preciso del dosaje de inhibidores, permitiría una intervención oportuna con el inicio de terapia con agentes bypass ¹².

Evidencia: En la búsqueda sistemática se encontró una RS ¹³, la cual se eligió por tener una calidad metodológica aceptable.

Hallazgos: La precisión diagnóstica para el valorar la presencia de inhibidores con las pruebas de Nijmegen Bethesda y Bethesda varía sobre la base de los títulos de anticuerpos. A menor título de inhibidores el ensayo Nijmegen podría tener una mayor exactitud, y a títulos más altos ambas pruebas podrían ser intercambiables.

Balance y fuerza: La exactitud de las pruebas para valorar la presencia de inhibidores sería similar para ambas pruebas. Sin embargo, podría ser mayor para Nijmegen Bethesda en el contexto de títulos bajos de anticuerpos. Por tal motivo, se emitió una recomendación a favor del uso del ensayo Nijmegen Bethesda. Puesto que la certeza de la evidencia es muy baja, esta recomendación fue condicional.

Además, se consideró relevante emitir cinco puntos de BPC adoptados de las recomendaciones de las GPC de la FMH ⁶, ver Tabla 1.

Pregunta 3. En pacientes con hemofilia A o B, ¿cuál es la herramienta de elección para valorar la salud articular?

Los instrumentos de la valoración de la salud articular, tanto gennerales como específicos para la hemofilia, permiten evaluar la naturaleza de las discapacidades físicas y las limitaciones funcionales, y su impacto en la vida de las personas con hemofilia y sus familiares ².

Para esta pregunta se realizó una búsqueda sistemática, sin encontrar estudios que cumplan con los criterios de inclusión. Por ello, se decidió emitir cuatro puntos de BPC adoptados de las recomendaciones de las GPC de la FMH ⁶, ver Tabla 1.

Pregunta 4. En pacientes con hemofilia A o B, ¿cuál es el estudio de imágenes de elección para la valoración de sangrado?

Para la valoración del sangrado en los pacientes con hemofilia, es necesario el estudio mediante imágenes, con la finalidad de identificar la zona del sangrado, tomar las medidas terapéuticas necesarias para reducir el sangrado, y evaluar el compromiso del estado articular ⁶. Para esta pregunta, se evaluó las subpoblaciones de pacientes con hemofilia con sospecha de sangrado articular, y de pacientes con hemofilia con sospecha de sangrado intracraneal o intraabdominal o intramuscular.

Subpoblación de pacientes con hemofilia con sospecha de sangrado articular

Evidencia: En la búsqueda sistemática se encontró una RS ¹⁴, la cual se utilizó como cuerpo de la evidencia para esta pregunta.

Hallazgos: La RS incluida encontró que la exactitud diagnóstica (área bajo la curva, sensibilidad y especificidad para evaluar la sospecha del sangrado) fue óptima para la prueba diagnóstica mediante ecografía, permitiendo identificar hipertrofia sinovial y hemosiderina, hemartrosis, quistes subcondrales y líquidos en las articulaciones; esto teniendo como prueba de referencia la resonancia magnética nuclear (RMN).

Balance y fuerza: La exactitud diagnostica de la prueba de imágenes con ecografía fue muy óptima. Por ello, la dirección fue a favor de su uso. Puesto que la certeza de la evidencia fue muy baja, esta recomendación fue condicional.

Subpoblación de pacientes con hemofilia con sospecha de sangrado intracraneal o intraabdominal o intramuscular

Para esta subpoblación se realizó una búsqueda sistemática, sin embargo, no se encontraron estudios que cumplan con los criterios de inclusión. Por ello, se consideró relevante emitir dos puntos de BPC adaptados de las recomendaciones de las GPC de la FMH ⁶, ver Tabla 1.

Pregunta 5. En pacientes con hemofilia A o B, ¿cómo debe ser el tratamiento profiláctico?

La terapia episódica se refiere a la administración del factor de coagulación como respuesta ante la presencia de sangrado ^6,15. Por otro lado, la terapia profiláctica se define como la administración intravenosa periódica de factor de coagulación en ausencia de hemorragia, con la finalidad de reducir el riesgo de hemorragia y sus complicaciones ¹⁶. Las recomendaciones de las guías disponibles se basan principalmente en consensos de expertos o revisiones sistemáticas con serias limitaciones. Las GPC de países de ingresos bajos o medios como el Perú ² y Colombia ¹⁷ recomiendan el uso de la terapia episódica, considerando que los costos y cargas de la profilaxis son altos. En ese sentido, con esta pregunta clínica se busca actualizar la evidencia disponible, y evaluar los efectos y costos del tratamiento con factor de coagulación en pacientes con hemofilia.

Para esta pregunta se evaluaron por separado los pacientes con hemofilia sin inhibidores y con inhibidores.

Subpoblación de pacientes con hemofilia A o B sin inhibidores

Evidencia: En la búsqueda sistemática se encontraron dos RS ^18,19. Una fue excluida debido a su antigüedad (realizada hace más de 9 años). Se eligió una debido a su adecuada calidad metodológica ¹⁸, la cual fue actualizada, encontrando cuatro ECA adicionales ^20-23.

Beneficio: La evidencia incluida mostró que el tratamiento profiláctico redujo la tasa anualizada de sangrado, la tasa anualizada de hemorragia articular, el puntaje de salud articular con hemofilia 2.1, y el riesgo de hallazgos radiográficos, en comparación con el tratamiento episódico. Por otro lado, el efecto del tratamiento profiláctico en la puntuación de Pettersson y la calidad de vida aún es incierto, en comparación con el tratamiento episódico.

Daños: La frecuencia de los eventos adversos (desarrollo de inhibidores, infección relacionada con dispositivos de acceso venoso central) fue similar entre el tratamiento profiláctico y episódico

Balance y fuerza: Debido a que el tratamiento profiláctico presentó beneficios, sin daños significativos, se emitió una recomendación a favor de su indicación. Puesto que la certeza de la evidencia fue baja y los costos de implementación son grandes, se estableció que se debe realizar la valoración individualizada del paciente (teniendo en cuenta el fenotipo hemorrágico, estado articular, farmacocinética individual, la autoevaluación y preferencias del paciente), previo a la instauración del tratamiento profiláctico en el paciente; emitiéndose una recomendación condicional.

Subpoblación de pacientes con hemofilia A o B con inhibidores

Evidencia: En la búsqueda sistemática se encontró una RS ²⁴, la cual se incluyó por tener adecuada calidad metodológica.

Beneficio: La evidencia incluida mostró que el tratamiento profiláctico redujo la tasa anualizada de sangrado y de hemorragia articular, comparado frente al tratamiento episódico. Para la valoración del puntaje de salud articular con hemofilia 2.1, Puntuación de Pettersson, y el riesgo de hallazgos radiográficos se consideraron los resultados descritos para paciente con hemofilia A o B sin inhibidores. Por otro lado, el efecto del tratamiento profiláctico en el mejoramiento de la calidad de vida aún es incierto en comparación con el tratamiento episódico.

Daños: La frecuencia de los eventos adversos (eventos tromboembólicos o complicaciones graves) no se reportó en los estudios incluidos.

Balance y fuerza: Debido a que el tratamiento profiláctico presentó beneficios, aunque no se reportaron los daños, se emitió una recomendación a favor de la indicación del tratamiento profiláctico. Puesto que la certeza de la evidencia fue baja y los costos de implementación son grandes, se estableció que se debe realizar la valoración individualizada del paciente (teniendo en cuenta el fenotipo hemorrágico, estado articular, farmacocinética individual, la autoevaluación y preferencias del paciente), previo a la instauración del tratamiento profiláctico en el paciente; emitiéndose una recomendación condicional.

Además, se consideró relevante emitir seis puntos de BPC adoptados de las recomendaciones de las GPC de la FMH ⁶, ver Tabla 1.

Pregunta 6. En pacientes con hemofilia A o B, ¿se debe utilizar el modelo de atención integral?

El modelo de atención integral involucra el trabajo conjunto de un equipo de diversos especialistas, incluyendo: especialistas en Hematología, enfermería, especialistas musculoesqueléticos, especialistas en laboratorio, especialistas psicosociales, y los cuidadores del paciente y la familia ⁶. Estos se suelen organizar en un centro de atención de hemofilia y tienen como finalidad mejorar el proceso de abordaje de los pacientes con hemofilia, optimizar los procesos y mejorar desenlaces a mediano y largo plazo ²⁵. Por su parte el modelo clásico no integral, se sustenta en la atención centrada en el especialista en hematología, sin involucrar un sistema coordinado de atención y con la priorización de la mejora de objetivos netamente clínicos ²⁶.

Evidencia: En la búsqueda sistemática se encontró una RS ²⁷, la cual fue considerada debido a su adecuada calidad metodológica.

Beneficios: La evidencia incluida mostró que la frecuencia de mortalidad, días perdidos de trabajo, visitas a las salas de emergencia, y daño articular disminuyeron con el uso del modelo de atención integral comparado con el modelo no integrativo.

Daños: No se reportaron desenlaces respecto a los daños, pero los expertos coincidieron en que estos probablemente sean triviales.

Balance y fuerza: Los beneficios sobre la mortalidad, visitas a las sales de emergencia, días perdidos y daño articular fueron grandes con el uso del modelo de atención integral; y los daños probablemente sean triviales. Por ello se optó por emitir una recomendación a favor del uso de este modelo. Puesto que la certeza de evidencia fue muy baja, esta recomendación fue fuerte.

Además, se consideró relevante emitir diez puntos de BPC adoptados de las recomendaciones de las GPC de la FMH ⁶, ver Tabla 1.

Pregunta 7. En pacientes con hemofilia A o B, ¿cómo debe ser el manejo de las hemorragias graves que conllevan riesgo vital inmediato?

Las hemorragias en los pacientes con hemofilia pueden subclasificarse en hemorragias que conllevan riesgo vital y hemorragias que no conllevan riesgo vital ⁽⁸⁾. Las hemorragias que conllevan riesgo vital son aquellas que amenazan a corto plazo la vida del paciente con hemofilia y que requieren una reposición inmediata de factores de coagulación ⁶. Las opciones terapéuticas disponibles en EsSalud son los concentrados de factores VIII y IX; sin embargo, la evidencia no es clara respecto a las dosis que deberían utilizarse.

Para esta pregunta se realizó una búsqueda sistemática, no obstante, los estudios encontrados no valoraron las intervenciones disponibles en el sistema de salud. Por este motivo, se decidió emitir tres puntos de BPC adoptados de las recomendaciones de las GPC de la FMH ⁶, ver Tabla 1.

Pregunta 8. En pacientes con hemofilia A o B, ¿cómo debe ser el manejo de las hemorragias que no conllevan riesgo vital inmediato?

Las hemorragias espontáneas se pueden dar en diferentes órganos conllevando un riesgo no vital inmediato. Independientemente del tejido que haya sido afectado, este debe ser evaluado por un especialista, en caso se requiera un tratamiento en concreto para el tratamiento de hemorragias relacionadas con tejidos específicos. Para poder detener la hemorragia, prevenir su recurrencia, limitar sus complicaciones y finalmente restaurar, de ser posible, la función del tejido u órgano a su estado previo a la hemorragia, es necesaria su atención inmediata con concentrados de factor de coagulación y dar la oportuna rehabilitación ⁶. En ese sentido, esta pregunta clínica busca evaluar cuál es la mejor opción de manejo de las hemorragias con concentrado de factor de coagulación (CFC).

Para esta pregunta se realizó una búsqueda sistemática, no obstante, los estudios encontrados no se ajustaron a la pregunta PICO. Por este motivo, se decidió emitir cinco puntos de BPC adoptados de las recomendaciones de las GPC de la FMH ⁶, ver Tabla 1.

Pregunta 9. En pacientes con hemofilia A o B, ¿cómo debe ser el manejo antes, durante y después de una intervención quirúrgica?

Las cirugías y procedimientos quirúrgicos en pacientes con hemofilia deben contemplar el riesgo de sangrado. En tal sentido, será fundamental considerar la administración previa de concentrados de factor VIII o IX y de agentes bypass ⁶. De la misma manera, la monitorización de las pérdidas y la cuantificación de los requerimientos sanguíneos ²⁸. En un paciente con hemofilia con un abordaje adecuado, el objetivo será mantener sus pérdidas y requerimientos sanguíneos en rangos similares a los de un paciente no hemofílico con una necesidad mínima adicional de concentrado de factores y agentes bypass ²⁹. Para lograr este objetivo, la administración de concentrados de factor dependerá del tipo de procedimiento a realizarse, sea cirugía mayor o menor ².

Para esta pregunta se realizó una búsqueda sistemática, no obstante, los estudios encontrados no se ajustaron a la pregunta PICO. Por este motivo, se decidió emitir siete puntos de BPC adoptados de las recomendaciones de las GPC de la FMH ⁶, ver Tabla 1.

Tabla 1 Lista de recomendaciones y puntos de Buena Práctica Clínica 

* Recomendación basada en evidencias, (R) o punto de buena práctica clínica BPC (BPC) basada en consenso.

** La certeza de la evidencia solo se establece para las recomendaciones, mas no para los puntos de BPC.

Figura 1 Flujograma para el diagnóstico de la hemofilia 

Figura 2 Flujograma para la profilaxis y el manejo farmacológico de la hemofilia