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INTRODUCCIÓN
La leucemia linfoblástica aguda (LLA) pertenece al grupo de neoplasias infantiles más prevalentes cuya tasa de sobrevida ha mejorado en los últimos años. En los países desarrollados, la LLA infantil tiene cifras de curación elevadas (1), (2) (3); mientras que, en Latinoamérica, las cifras de sobrevida son inferiores a 60% a los cinco años 4. En Perú, se reporta una tasa de mortalidad y recaída de 32,5% y 66,1%5,6 respectivamente, para el período 2011-2016. Sin embargo, reportes del Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas (INEN) manifiestan una mejora en la supervivencia global 7. En tal sentido, disponer de mejores tratamientos para disminuir las recaídas permite mejorar la sobrevida 8.
La edad, sexo, infiltración del sistema nervioso central al momento del diagnóstico, el recuento de leucocitos inicial, el fenotipo de la LLA, el índice ADN, las alteraciones genéticas y la presencia de enfermedad mínima residual (EMR) al final de la inducción, son los factores de mayor importancia relacionados con la recaída de enfermedad 5,9,10,11. Se han analizado aspectos del paciente, enfermedad y de respuesta al tratamiento; pero no se ha evaluado condiciones del sistema de salud, que es precario en países en vía de desarrollo.
En Perú, a pesar de los esquemas terapéuticos actuales, eficientes y acordes con guías internacionales, las tasas de sobrevida son menores a la de países desarrollados. Es posible que el acceso a la atención oportuna produzca demora en la administración de los esquemas de quimioterapia y esto a su vez influya en la tasa de recaída. Nos planteamos como objetivo determinar si el tiempo de diferimiento entre las sesiones de quimioterapia está relacionado con la recaída de la LLA en una población pediátrica atendida en el Hospital Nacional Almanzor Aguinaga Asenjo (HNAAA), el único centro en la región donde se brinda quimioterapia a pacientes pediátricos con diagnóstico de LLA.
EL ESTUDIO
Ubicación. La recolección de la información se realizó en el servicio de archivo y la base de datos del Servicio de Hematología del Hospital Nacional Almanzor Aguinaga Asenjo (HNAAA).
Diseño. Estudio observacional analítico de una cohorte retrospectiva. Se seleccionaron los pacientes de 1 a 15 años con diagnóstico de LLA en HNAAA que iniciaron el tratamiento de inducción en el mismo hospital y que hayan obtenido remisión completa al finalizar el tratamiento en su fase de inducción Ia. Se excluyeron a pacientes con historia clínica extraviada, con registro incompleto de datos, o que no hubieran recibido quimioterapia.
Se consideraron todos los pacientes que fueron tratados en el HNAAA durante el período 2011 - 2016. Se identificó niños con LLA mediante la base de datos obtenida del área de Informática y Epidemiología según el código C91.0 del CIE10. Inicialmente, obtuvimos una lista de 107 pacientes. De los cuales solo 95 se hallaron en la base datos de farmacia, es decir, tuvieron el diagnóstico final e hicieron retiro de ciertos medicamentos específicos; sin embargo, 11 pacientes no cumplían con criterios de inclusión. Fueron 84 pacientes elegibles de los cuales 13 historias clínicas no fueron halladas. Finalmente, se procesaron 75 historias clínicas.
Definición de variables
Recaída o recidiva: evento que se presenta después de haber alcanzado la remisión completa, puede ser extra-medular (infiltración leucémica en piel, líquido cefalorraquídeo u otro tejido) o medular (>20% de blastos en un único examen de médula ósea o >5% de blastos en dos exámenes de médula ósea separados por una semana o inmunofenotipo de sangre medular con presencia de enfermedad >4% 11,12.
Tiempo de recaída: número de días transcurrido desde que se logró la remisión completa después de la terapia de inducción hasta la recaída del enfermo.12,13
Tiempo de diferimiento: número de días transcurridos entre el día programado de la siguiente fase de quimioterapia según protocolo y el día que inicia de acuerdo lo consignado en la historia clínica 14.
Tiempo de diferimiento de fase I: cantidad de días transcurridos desde, el día en que finaliza la primera quimioterapia de inducción (Ia) hasta el inicio de la segunda quimioterapia de inducción. (Ib)
Tiempo de diferimiento de la fase II: cantidad de días transcurridos desde, el día en que finaliza la segunda quimioterapia de inducción (IIb) hasta el inicio de la consolidación
Edad: cantidad de años cumplidos desde el nacimiento hasta el día que se le administró la quimioterapia de inducción 14,15
Recuento de leucocitos: es el primer recuento leucocitario del paciente al momento del diagnóstico 11-15. Puede ser:
Bajo: ≤20 000 leucocitos
Alto: >20 000 leucocitos
Respuesta temprana a la inducción: Porcentaje de blastos obtenidos en médula ósea en el día 15 desde el inicio del tratamiento. 14,15. Puede ser:
Respuesta completa <5% (M1)
Respuesta parcial 5-25%(M2)
Respuesta lenta >25% (M3)
Respuesta a la inducción: es la remisión completa (<5% de blastos en médula ósea) al final de inducción 8,14.
Enfermedad mínima residual: es la presencia de células leucémicas que no se detectan utilizando las técnicas habituales de evaluación de la remisión (citología óptica) 8,12.
Respuesta a la prednisona: es el porcentaje de blastos obtenidos en sangre periférica, en el día 8 desde el inicio del tratamiento.13 Esta puede ser:
Buena respuesta a la prednisona<1000 blastos/uL.
Mala respuesta a la prednisona >1000 blastos/uL.
Recolección de datos. Se revisaron historias clínicas de todos los pacientes desde la fecha de diagnóstico de la enfermedad hasta la fecha de recaída. Para completar datos ausentes, se revisó la base de datos del servicio de hematología donde se obtuvieron datos sobre la fecha de las quimioterapias y la recaída de los pacientes. Además, se revisaron los informes de aspirado de médula ósea para confirmar la fecha de recaída. Los datos fueron recolectados en una ficha elaborada por los autores y se registraron de manera confidencial y se almacenaron en una base de datos a la que sólo tuvieron acceso los investigadores.
Análisis estadístico. Para el análisis estadístico se utilizó el programa Epidat 3.1. La fase descriptiva incluyó a las medidas de tendencia central y dispersión (mediana y rango intercuartílico) para las variables cuantitativas; mientras que para las variables categóricas se calcularon frecuencias absolutas y porcentuales. Se elaboraron tablas de doble entrada para presentar los datos. Se realizaron cálculos de medidas de asociación (riesgo relativo) y pruebas de relación estadística: pruebas de independencia de Chi2 o prueba exacta de Fisher para las variables cualitativas; mientras que la prueba de U de Manh-Whitney, para variables categóricas y cuantitativas. Finalmente, se utilizó la prueba de Nelson Aalen para analizar el tiempo de recaída.
La presente investigación contó con la aprobación del Comité de Ética en Investigación de la Facultad de Medicina de la Universidad Católica Santo Toribio de Mogrovejo y del Comité de Investigación del HNAAA. La información se recolectó de manera confidencial y se almacenó en una base de datos a la que sólo tuvieron acceso los investigadores.
HALLAZGOS
La mediana de edad de la población estudiada fue de 5 años (RIC: 3 - 10) y 35/75 de los niños fueron varones. Dentro de las características de laboratorio, el valor de leucocitos al momento del diagnóstico fue de 18760 pmc (RIC: 4900 - 68630) y la leucemia linfoblástica aguda tipo B fue la más frecuente (65/75).
La población fue categorizada según el riesgo de recaída acorde a los criterios del protocolo de tratamiento institucional y del protocolo BFM-2016. Según el protocolo institucional, 25/75 niños tuvieron un riesgo estándar-intermedio y 19/75 fueron categorizados como muy alto riesgo de recaída. Sin embargo, de acuerdo con el protocolo BFM-2016, 39/75 tuvieron riesgo estándar e intermedio; no existe muy alto riesgo en esta clasificación (Tabla 1).
Tabla 1 Clasificación del riesgo de recaída según el protocolo institucional y protocolo BFM-2016 para los niños con diagnósticos de leucemia linfoblástica atendidos en el HNAAA durante los años 2011 a 2016
| RIESGO | N | |
|---|---|---|
| Clasificación de riesgo protocolo ESSALUD | ||
| Riesgo estándar | 25 | 25/75 |
| Alto riesgo | 31 | 31/75 |
| Muy alto riesgo | 19 | 19/75 |
| Clasificación de riesgo protocolo BFM | ||
| Riesgo intermedio | 17 | 17/75 |
| Alto riesgo | 36 | 36/75 |
| Riesgo estándar | 22 | 22/75 |
Tabla 2 Caracterización de la respuesta a la inducción IA en los niños con leucemia linfoblástica atendidos en el HNAAA durante los años 2011 a 2016
| Características | N | |
|---|---|---|
| Respuesta temprana a la inducción IA* | ||
| M1 | 32 | 32/75 |
| M2 | 11 | 11/75 |
| M3 | 13 | 13/75 |
| No evaluable | 19 | 19/75 |
| Respuesta al término de la inducción IA | ||
| SI | 71 | 71/75 |
| Enfermedad Mínima residual | ||
| SI | 21 | 21/75 |
| Respuesta a la prednisona | ||
| Positiva | 40 | 40/75 |
| Negativa | 26 | 26/75 |
| No evaluable | 9 | 9/75 |
| Recaída temprana | ||
| SI | 43 | 43/75 |
* Porcentaje de blastos en el estudio de médula ósea del día 14 de la inducción IA. M1: menor a 5%, M2: entre 5 y 25%, M3: mayor a 25%.
Respecto a la evaluación de respuesta a la inducción IA, 32 casos presentaron una respuesta completa (M1) a los 14 días de esta fase y 19/75 no fueron evaluables.
Aunque la mayoría respondió al término de la inducción IA, aún 21/75 pacientes permanecían con una respuesta mínima residual positiva. (Tabla 2).
Tabla 3 Recaída según respuesta a la quimioterapia en los niños con leucemia linfoblástica atendidos en el HNAAA durante los años 2011 a 2016
| Factor de riesgo | Recaída | p* | RR | |
|---|---|---|---|---|
| SI | NO | |||
| Tipo de LLA | ||||
| LLA-B | 38/65 | 27/65 | 0,73 | 1,16 |
| LLA-T | 5/10 | 5/10 | ||
| Respuesta Temprana a la Inducción | ||||
| M1 | 14/32 | 18/32 | 0,24 | 0,64 |
| No M1 | 29/43 | 14/43 | ||
| Enfermedad mínima residual (EMR) | ||||
| EMR + | 15/21 | 6/21 | 0,13 | 1,42 |
| EMR - | 28/54 | 26/54 | ||
| Respuesta a la prednisona (RP) | ||||
| RPP (positiva) | 23/40 | 17/40 | 0,06 | 1,30 |
| RPN (negativa) | 11/26 | 15/26 |
La proporción de recaída según el tipo de LLA fue semejante. 14/32 niños con respuesta temprana a la inducción IA tuvieron recaída y 29/43 sin respuesta temprana recayeron. Para el factor enfermedad mínima residual (EMR) negativa, 26/54 casos no presentaron recaída. Algo similar ocurrió con respuesta a la prednisona (RP) positiva, 17/40 niños tampoco recayeron (Tabla 3).
Los niños con recaída tuvieron un diferimiento de 6 días [RIC: 0 25] entre fin de la inducción y el inicio de la consolidación. Entre los bloques no se observa diferimiento. Al valorar el total de días con diferimiento de la quimioterapia, se encontró que aquellos con recaída presentaron 19 días de retraso respecto a siete días de demora en los que no recayeron (Tabla 4). Encontramos que tener ≥7 días de diferimiento en el protocolo de quimioterapia era un riesgo para recaída (RR: 1,84 [IC95%: 1,12 - 3,02]) y que, al presentar más de nueve días de retraso, el riesgo aumentaba ((RR: 1,99 [IC95%: 1,27 - 3,02]).
Tabla 4 Tiempo de diferimiento entre fases iniciales de quimioterapia del protocolo institucional para los niños con diagnóstico de leucemia linfoblástica atendidos en el HNAAA durante los años 2011 a 2016.
| Recaída (días) | p | ||
|---|---|---|---|
| SI (mediana, RIC) | NO (mediana, RIC) | ||
| Tiempo de diferimiento Inducción-Bloque | 6, [0-25] | 0, [0-7] | 0,08 |
| Tiempo de diferimiento BI-BII | 0, [0-6] | 0, [0-3] | 0,58 |
| Tiempo de diferimiento BII-BIII | 0, [0-10,5] | 0, [0-3,5] | 0,73 |
| Tiempo de diferimiento acumulado | 19, [3,5-46,5] | 7, [4,9-9] | 0,07 |
DISCUSIÓN
La presente investigación revisa aspectos de la recaída temprana en la leucemia linfoblástica en niños menores de 14 años según su respuesta inicial al tratamiento de inducción.
La categorización del riesgo de recaída según el protocolo institucional difiere de la planteada por protocolos internacionales. La asignación de los casos de leucemia al grupo de peor pronóstico es mayor en el protocolo institucional respecto al protocolo internacional BFM ya que los criterios de categorización son diferentes. En el protocolo institucional se incluye el inmunofenotipo de las células leucémicas al momento del diagnóstico y la presencia de EMR al finalizar la inducción como criterios que modifican la estratificación de riesgo basada en la edad y actividad de la enfermedad al diagnóstico. El protocolo institucional es una adaptación del protocolo europeo BFM ya que conserva la secuencia de quimioterapia pero modificando los criterios de asignación de riesgo 11,12,16.
La respuesta a la inducción es similar a la reportada en otras investigaciones, del mismo modo el esquema de inducción es semejante a la mayoría de los protocolos internacionales. 14. Esto sugiere que, al inicio de la enfermedad, las células blásticas son sensibles ante los fármacos quimioterápicos debido a su comportamiento biológico. Sin embargo, terminada esta fase dada la inestabilidad genética de las células neoplásicas, algunas células tumorales residuales pueden mutar espontáneamente y, por lo tanto, producir una recaída futura 17,18.
En la literatura se observa que una buena respuesta a la inducción; así como, una EMR negativa al finalizar esta fase son criterios de no recaída 5,16; esto difiere de lo encontrado en el presente estudio del mismo modo la presencia de EMR al finalizar la inducción IA y las tasas de respuesta morfológica tampoco tendría relación con la recaída temprana. Aunque la presencia de un tamaño muestral reducido constituye una posibilidad de error para no identificar estos riesgos; sin embargo se debe considerar el efecto que puede generar el retraso en el inicio de los esquemas de consolidación 14.
En este estudio, encontramos que, los días de inicio de las fases de la quimioterapia son diferentes a lo planteado en los protocolos. Se observa que entre las fases de quimioterapia puede haber diferencias entre menos de una semana hasta más de un mes. Este tiempo de retraso entre las sesiones de quimioterapia supera al periodo de siete días considerado como promedio para la regeneración celular neoplásica (sustento molecular oncológico) 18. A mayor tiempo de replicación mayor probabilidad de mutaciones que afecten la respuesta a la quimioterapia, evadiendo la apoptosis o modificando los receptores celulares para los agentes quimioterápicos aunque el desarrollo de resistencia a quimioterapia depende tanto del número de células tumorales, como de la frecuencia de mutaciones espontáneas cualquiera de estos mecanismos puede explicar por sí solo el desarrollo de resistencia a la quimioterapia 13,17. Así pues, en una sola célula pueden existir varios mecanismos responsables de la resistencia a cada uno de los diferentes tipos de fármacos antineoplásicos y, por otra parte, un solo mecanismo puede en ocasiones conferir un fenotipo de resistencia cruzada a distintos fármacos sin relación estructural o en su mecanismo de acción 17.
Por otro lado en nuestro medio hay una tendencia a clasificar con mayor riesgo a nuestros pacientes esta diferencia en la estratificación conlleva a una conducta terapéutica de mayor intensidad ya que se programan esquemas de consolidación en bloques que requieren hospitalización 5,14,16. Sin embargo, este tratamiento más intensivo conlleva a la necesidad de mayor estancia hospitalaria y menor disponibilidad de hospitalizaciones oportunas 10,14,19.
Nuestra investigación confirma que, a mayor tiempo de diferimiento mayor probabilidad de recaída. A partir de un diferimiento mayor a siete días se evidencia un riesgo de recaída. Se identificó también que el mayor tiempo de diferimiento se presentaba entre el periodo de fin de la inducción Ib. y el inicio de la consolidación con una mediana de 6 días. El tiempo de diferimiento puede estar vinculado con el tiempo de espera en el inicio de cada sesión debido a la falta de ambientes hospitalarios y a que los esquemas de mayor intensidad requieren mayor tiempo de estancia hospitalaria por paciente. Al aumentar la demanda y tener menor oferta de camas, el acceso oportuno a una quimioterapia en hospitalización es limitado. Este escenario prolonga el tiempo de espera para el inicio de la quimioterapia y aumenta el riesgo de recaída.
Una de las limitaciones del presente estudio es que, no tuvimos acceso a todos los registros clínicos de los pacientes, lo que puede afectar la validez externa. Sin embargo, este trabajo constituye uno de los primeros en analizar el aspecto administrativo y la necesidad de protocolos más ajustados a la oferta hospitalaria como un factor de riesgo de recaída de la leucemia infantil.
Concluimos que, la respuesta inicial a la fase de inducción es buena. Sin embargo, el diferimiento en los esquemas siguientes afecta a la sostenibilidad de la remisión. Un tiempo de diferimiento mayor e igual de siete días posterior a la inducción, aumenta el riesgo de recaída temprana.
