Introducción
La neutropenia congénita abarca una gran familia de enfermedades genéticas caracterizadas principalmente por un recuento bajo de neutrófilos y elevada susceptibilidad a infecciones las cuales pueden ocasionar disfunción multiorgánica y sepsis , en algunos casos se pueden presentar transformaciones leucémicas espontáneas principalmente de tipo leucemia mieloide aguda y en menor frecuencia leucemia linfoblástica aguda , representando así una elevada mortalidad si no es identificada oportunamente1,2. La neutropenia se define como un recuento de neutrófilos inferior a 1500 x mm3, la cual podemos clasificar según su duración en agudas (duración menor a 3 meses) y crónicas (duración mayor a 3 meses), según su gravedad podemos clasificarlas en leve (neutrófilos 1000-1500 x mm3), moderada (neutrófilos 500-1000 x mm3) o grave cuando el recuento es inferior a 500 x mm33.
Esta condición es muy infrecuente con una incidencia menor a 1/100 000 personas y una prevalencia estimada de 3-8.5 casos por millón de habitantes4. En los aspectos genéticos implicados existen más de 24 genes identificados asociados a neutropenia congénita con herencia de tipo autosómica dominante, recesiva y formas ligadas al cromosoma X, de los cuales aproximadamente 40-50% de pacientes presentan mutación en el gen ELANE, el cual representa la causa más frecuente de neutropenia congénita5,6.
La presentación clínica puede cursar inicialmente como infecciones a repetición en los primeros meses de vida principalmente bacterianas y fúngicas en piel y tejidos blandos, formación de abscesos, infecciones respiratorias, infecciones gingivales y/o periodontales7, las infecciones en el tracto digestivo pueden presentarse en forma de dolor abdominal y diarrea con afectación difusa de la mucosa que puede aparentar una enfermedad de Crohn por las características histopatológicas. Entre las bacterias aisladas con más frecuencia destacan S.aureus, S.epidermidis, Enterococcus, Neumococo, Pseudomonas aeruginosa y bacilos gram negativos1,8. En algunos casos puede estar acompañado de malformaciones congénitas en otros órganos9.
El objetivo del siguiente trabajo es dar a conocer las manifestaciones clínicas de la neutropenia congénita, así como el desarrollo de una complicación de muy baja frecuencia denominada transformación leucémica y contrastar con la información obtenida en la revisión bibliográfica, aportando tanto al conocimiento de la enfermedad, así como su sospecha diagnóstica temprana en vista de la poca frecuencia de presentación.
Reporte de caso
Paciente masculino de 1 mes de edad, nacido a término por cesárea quien ingresó al servicio de emergencia pediátrica del Hospital Víctor Lazarte Echegaray de Trujillo (HVLE) referido del Hospital de Chocope por presentar onfalitis del recién nacido, entre los exámenes auxiliares resaltó en el hemograma con neutropenia moderada, se le administró tratamiento antibiótico y fue dado de alta. Luego de 2 meses acudió al hospital debido a que presentó un absceso cutáneo en el hemitórax izquierdo de 6 x 4 cm con cultivo positivo para E.coli, se identificó en el examen físico una hernia umbilical , mientras que el hemograma destacó la presencia de neutropenia grave.
A los 5 meses de edad manifestó nuevamente un absceso de 3 x 2 cm a nivel de la parrilla costal del hemitórax derecho y un absceso en el pie derecho, concomitantemente el paciente cursó con un cuadro diarreico con características disentéricas. No hay antecedentes de infecciones recurrentes en sus padres y dos hermanos. Se evidenció en el hemograma anemia severa y 54% de blastos, razón por la cual es hospitalizado. Recibió soporte transfusional y se realizó citometría de flujo de sangre periférica la cual dio como resultado el diagnóstico de leucemia mieloide aguda con diferenciación monocítica sugerente de leucemia monoblástica aguda (LA-M5a), también se le realizó un panel molecular de los genes AML1/ETO, CFBF-MYH11, FLT3-ITD, FLT3-D835 con resultados negativos y un cariotipo cuyo resultado fue 46 XY. Se inició quimioterapia de inducción a base de citarabina y daunorrubicina, la cual fue suspendida al segundo día por agravamiento del lactante quien presentó hipoxemia y signos de cianosis periférica.
En la Tabla 1 se evidencian los cambios hematológicos registrados en la historia clínica a lo largo de los meses de vida.
Luego de 6 días en hospitalización, se le realizó un ecocardiograma en el cual se observó derrame pericárdico prelaminar y en la radiografía de tórax se evidenció la presencia de infiltrados algodonosos en parches difusos con broncograma aéreo sugerentes de neumonía intrahospitalaria (Figura 1). Además, se identificó una masa en la región cervical posterior por lo que se solicitó tomografía que lo reportó como un meningocele con espina bífida a nivel de C7-D1 (Figura 2), en la interconsulta con neurocirugía se decidió postergar intervención quirúrgica hasta lograr la estabilización del paciente.
Aproximadamente 20 días después se reinició el esquema de quimioterapia.
Aproximadamente un mes después, el paciente sufrió una descompensación cursando con sepsis multifocal, se le realizó hemocultivo donde se aisló Candida tropicalis por lo que se inició tratamiento con vancomicina, imipenem y fluconazol, sin embargo, los padres solicitaron soporte mínimo para el paciente. Una semana después el paciente falleció a causa de un choque séptico.
Discusión
La neutropenia congénita es una enfermedad de muy rara presentación de acuerdo al registro mundial de neutropenias congénitas, sin evidencia de reportes de casos en latinoamérica. La fisiopatología de la neutropenia congénita se ha descrito como un defecto en la expresión del factor estimulante de granulocitos (G-CSF) o de la respuesta por parte de las células precursoras a este, por esta razón el G-CSF ha sido considerado históricamente como la principal medida terapéutica10. No obstante, la neutropenia congénita está asociada con alto riesgo de transformación leucémica habitualmente posterior al tratamiento con factor estimulante de granulocitos (G-CSF), esto ha sido reportado por Wong et al y Rosen et al en pacientes varones adolescentes en quienes se asoció el desarrollo de leucemia mieloide aguda a una mayor supervivencia que promueve la expresión de las diversas mutaciones asociadas a neutropenia congénita11,12, sin embargo son muy pocos los estudios que han reportado casos de transformación leucémica en pacientes sin previo tratamiento con G-CSF como se describe en este caso clínico12,13.
Entre los tipos de neutropenia con mayor asociación a transformación leucémica se presentan el síndrome de Kostmann caracterizado por presentar neutropenia grave desde el nacimiento producto de una mutación en el gen HAX- 1 y el síndrome de Shwachman-Diamond (SDS) el cual puede producir neutropenia a diferentes grados junto con otras citopenia y alteraciones en otros órganos, siendo producida por alteración en el gen SBDS. En nuestro caso clínico no se realizaron estudios genéticos más profundos, por lo que no se conoce con seguridad las mutaciones presentadas por el paciente, no obstante, las características clínicas previamente descritas tienen similitudes con las manifestaciones clínicas del síndrome de Kostman. Pastor et al describieron un caso clínico de un lactante de 5 meses que cursó con infecciones de vías respiratorias y otitis media aguda a repetición, posteriormente se agregaron infecciones en otros órganos de tipo piógenas y fúngicas con valores de neutrófilos inferiores de los 100 x mm3 sugerentes de una neutropenia congénita grave o Síndrome de Kostman la cual tuvo una respuesta favorable con el G-CSF, destacando que en este caso no se demostró transformación leucémica10. El síndrome de Kostman tiene una alta tasa de predisposición de desarrollo del síndrome mielodisplásico y leucemia mieloide aguda, llegando a presentarse en 46 pacientes de 357 en tratamiento con G-CSF según un estudio realizado el año 2001 por el registro internacional de neutropenia congénita grave (SCNIR). Por otro lado, en un estudio de 200 pacientes se reportaron 4 casos que presentaron transformación leucémica previo al tratamiento con G-CSF(14,15).
El tratamiento con G-CSF aún no presenta evidencia definitiva para considerarse el causante directo de la transformación leucémica, no obstante, es conocido que puede tener un papel importante en este proceso debido a su efecto terapéutico el cual promueve la adquisición de nuevas mutaciones por parte de las células de la médula de los pacientes con neutropenia congénita, generando así una respuesta de replicación hiperactiva que puede evolucionar a leucemia mieloide aguda. El tratamiento con G-CSF influye en la probabilidad de malignización en pacientes con neutropenia congénita, sin embargo en algunos caso la transformación leucémica es producto múltiples anormalidades genéticas que podrían ser útiles en la detección de pacientes de alto riesgo, entre ellos encontramos el oncogen RAS o mutaciones en el receptor de G-CSF, produciendo el desarrollo de leucemia independientemente del tratamiento15,16.
La importancia de este caso radica en la poca frecuencia de presentación de la neutropenia congénita con una evolución rápida hacia una leucemia mieloide aguda no asociada al tratamiento con G-CSF, en estas circunstancias a menudo asociada a diversas alteraciones genéticas que lamentablemente no pudieron ser investigadas con mayor detalle. En cuanto a las manifestaciones clínicas se caracterizó por la presencia de infecciones a repetición en diferentes órganos17, las cuales iniciaron desde el primer mes de vida3. Dentro de las alteraciones no hematológicas en este tipo de pacientes un estudio realizado por J Donadieu et al. se reportó malformaciones en páncreas, el tracto digestivo, ojos, corazón, piel, huesos y sistema nervioso central, dentro de este último se encuentra mayormente retardo mental y epilepsia, no obstante nuestro paciente presentó un meningocele cervical alteración que no ha sido reportada en las bibliografías revisadas, además probablemente debido a la edad del paciente no haya sido posible identificar otras alteraciones neurológicas como las reportadas en otros casos de neutropenia congénita18,19. Se espera contar en un futuro con más estudios para poder determinar qué otros factores además del G-CSF están implicados en la transformación leucémica de los pacientes con neutropenia congénita para poder brindar mejores alternativas diagnósticas y terapéuticas en los pacientes afectados por esta enfermedad.