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Introducción
Los antagonistas de la angiotensina II (ARAII), conocidos como los “sartanes” (Vgr. losartan, valsartan, candesartan, irbesartan, telmisartan, etc), son una clase de medicamentos de uso frecuente para el tratamiento de la hipertensión arterial, falla cardiaca e insuficiencia renal crónica (1. La angiotensina II es un péptido vasoactivo que forma parte del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), que actúa sobre dos receptores denominados AT1 y AT2. La estimulación de los receptores AT1 está asociada a un aumento de la presión arterial debido a la contracción del músculo liso vascular, aumento de la resistencia vascular sistémica, aumento de la actividad simpática, sodio y retención de agua debido al aumento de la reabsorción de en el túbulo contorneado proximal 2,3. Los ARB tienen acción inhibitoria de los receptores de angiotensina II tipo 1 (receptor AT1).
Durante la pandemia del COVID-19, los ARAII han cobrado interés debido a dos observaciones contradictorias. Primero, en los primeros meses de iniciado la pandemia se lanzó la hipótesis que los Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) y los ARAII podrían estar asociados a formas severas de infección por SARS-CoV-2 (4,5 porque aparentemente -según estudios hechos antes de la pandemia por COVID19estos fármacos aumentarían la expresión de ARNm de ACE2 (enzima convertidora de angiotensina I 2) a nivel cardíaco (6. Actualmente es ampliamente conocido que el mecanismo de entrada del SARS-CoV-2 en la célula huésped humana es a través del receptor ACE2. Segundo, en el transcurso de la pandemia varios estudios “metanaliticos” 7-10, han mostrado que esta hipótesis no tiene evidencia que lo apoyen, y por contrario, en muchos estudios el uso de estos antihipertensivos estuvo asociado a disminución en la severidad y mortalidad del COVID-19. Los estudios que se basaron en estos metaanálisis analizaron en su mayoría en forma conjunta IECA y ARAII y provinieron de diversos países, ninguno de Latinoamérica, por consiguiente, hacen falta estudios focalizados sólo en ARAII y en pacientes hipertensos.
El presente estudio tiene el objetivo de describir la relación del uso previo de ARAII en pacientes hipertensos hospitalizados y la mortalidad por COVID-19 en Lima, Perú.
Materiales y métodos
El presente es un estudio observacional retrospectivo, llevado a cabo en un hospital nivel 3 en Lima, Perú (Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins de EsSalud). Se revisó las historias clínicas de los pacientes hospitalizados en marzo del 2021, durante la segunda ola de COVID-19 en Lima, Perú; incluyendo al estudio aquellos con diagnóstico de infección grave por SARS-CoV-2, confirmada mediante pruebas moleculares (reacción en cadena de la polimerasa con transcripción inversa), que ameritó su hospitalización. La enfermedad grave por COVID-19 se definió como una saturación periférica de oxígeno al ingreso inferior al 93% (sin oxígeno suplementario) o afectación pulmonar superior al 30% (en la puntuación de gravedad total o TSS) en la tomografía pulmonar (11.
Criterios de Inclusión: se incluyó al estudio a pacientes adultos (mayores de 18 años) que tenían antecedentes de hipertensión arterial en tratamiento farmacológico.
Variables estudiadas: en la revisión de la historia clínica se extrajeron datos como edad, sexo, antecedentes de diabetes mellitus tipo 2, hipertensión arterial, obesidad y otras comorbilidades, además de la sintomatología del ingreso y el alta o fallecimiento del paciente. Con los datos de comorbilidades y edad se calculó el Índice Combinado de Comorbilidad de Charlson (12. Otros datos clínicos recopilados incluyeron información sobre tomografías computarizadas (TC) de tórax, recuento de linfocitos, niveles séricos de varios biomarcadores y medidas de tratamiento (por ejemplo, terapia antiviral, soporte respiratorio, anticoagulación, antibióticos y corticosteroides).
Para el estudio de estudio de medicamentos utilizados por cada paciente, se anotó todos los medicamentos que usaban los pacientes, incluyendo antihipertensivos. De acuerdo al uso previo a la hospitalización por más de 3 meses de ARAII o no, se dividió en dos grupos a los pacientes.
Análisis estadístico: las variables continuas se expresaron como media (desviaciones estándar) y se comparó los grupos de pacientes que usaban o no usaban ARAII mediante pruebas t. Las variables categóricas se resumieron como recuentos (porcentajes) y las diferencias de distribución se analizaron mediante pruebas de chi cuadrado o pruebas exactas de Fisher comparando el grupo que usaban o no ARAII. Para evaluar la relación entre el uso o no de ARAII con la mortalidad se calculó el Odds ratio considerándose significativa una p<0.05. El análisis de los datos se realizó con el paquete estadístico EPI INFO 7.
Este estudio fue aprobado por el Comité de Ética en Investigación para COVID-19 mediante carta 676-GRPR-ESSALUD 2021. Se implementaron las estrategias necesarias para mantener la privacidad de la información del paciente
Resultados
Durante el mes de marzo del 2021 ingresaron al servicio de emergencia del Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martin, en Lima, Perú, 327 pacientes con diagnóstico de COVID-19 (segunda ola en el Perú); fueron incluidos al estudio 101 que tenían diagnóstico de hipertensión arterial. Las características de los pacientes están descritas en la Tabla 1. No hubo diferencia significativa entre los grupos con o sin uso de ARAII en edad y sexo. El índice Charlson fue mayor en los pacientes con ARAII (p < 0.05). Los pacientes con uso de ARA tuvieron mayor porcentaje de consumo de metformina, calcio-antagonistas y tiazídicos (p < 0. 01). No hubo diferencia en el puntaje de compromiso pulmonar por tomografía (Tomographic severity score,TSS), los marcadores de inflamación (Proteína C reactiva, ferritina, Dímero D), recuento de leucocitos y fibrinógeno entre los pacientes con o sin ARAII. Se observó disminución de la deshidrogenasa láctica sérica en pacientes con ARAII comparado con los que no lo usaban (p<0.05).
No se encontró diferencia significativa entre la mortalidad de pacientes hipertensos con o sin ARAII (OR=0.82; IC= 0.37 1.83; p=0.63). Sin embargo, cuando se analizó la relación en paciente de sexo masculino (ver tabla 2), se encontró disminución de la mortalidad en paciente que tomaban ARAII (OR=0.29; IC= 0.0877 0.9308; p< 0.05). Tampoco se encontró diferencia significativa entre los dos grupos en el tratamiento durante la hospitalización con corticoides, enoxaparina o terapia con oxígeno (Ver Tabla 1)
Tabla 1 Características demográficas, uso de medicamentos y marcadores en pacientes hipertenso con COVID-19 severo hospitalizados
| Característica | Total (n=101) | Antagonistas de la angiotensina II (ARAII) | p | |||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Si (n=45) | No (n=56) | |||||
| Edad, media (desviación estándar) | 70.07 (12.01) | 71.47 (11.26) | 68.95 (12.57) | 0.298 | ||
| Sexo masculino | 49(48.51%) | 22 (48.89%) | 27 (48.21%) | 0.946 | ||
| Comorbilidades | ||||||
| Índice de comorbilidad de Charlson | 3.29 (1.41) | 3.6 (1.56) | 3.04(1.24) | 0.0450 | ||
| Diabetes Mellitus tipo 2 | 33 (32.67%) | 17 (37.78%) | 16 (28.57%) | 0.329 | ||
| Cáncer | 7 (6.93%) | 4(8.89%) | 3(5.36%) | 0.490 | ||
| Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica | 6 (5.94%) | 3 (6.67%) | 3(5.36%) | 0.783 | ||
| Medicamentos usados previa a la hospitalización | ||||||
| Metformina | 16 (15.84%) | 14 (31.11%) | 2 (3.57%) | 0.0002 | ||
| Inhibidores de la enzima convertasa de angiotensina | 19 (33.93%) | 0 (0%) | 19 (18.81%) | 0.0022 | ||
| Betabloqueadores | 4 (3.96%) | 2 (4.44%) | 2 (3.57%) | 0.825 | ||
| Calcioantagonistas | 12(11.88%) | 10 (22.22%) | 2 (3.57%) | 0.004 | ||
| Tiazídicos | 5 (4.95%) | 5 (11.11%) | 0 (0%) | 0.010 | ||
| Metildopa | 1 (0.99%) | 1 (2.22%) | 0 (0%) | 0.265 | ||
| Estatinas | 12 (11.88%) | 7 (15.56%) | 5 (8.93%) | 0.309 | ||
| Ácido acetilsalicílico | 8 (7.92%) | 4 (8.89%) | 4 (7.14%) | 0.747 | ||
| inhibidores de la bomba protones | 7 (6.93%) | 4 (8.89%) | 3 (5.36%) | 0.490 | ||
| Marcadores sanguíneos | ||||||
| Proteína C Reactiva mg/dL | 12.75 (9.46) | 11.61 (9.21) | 13.56 (9.65) | 0.306 | ||
| Ferritina ng/ml | 786.24 (536.09) | 735.54 (646.84) | 818.51 (460.14 | 0.454 | ||
| Dímero D, ug/mL | 2.08 (2.0764) | 1.40 (3.23) | 2.62 (4.77) | 0.148 | ||
| Deshidrogenasa Láctica U/L | 453.33 (218.43) | 394.18 (152.34) | 503.48 (252.70) | 0.012 | ||
| Leucocitos x mm3 | 10563.21 (6249.27) | 10315.73 (5893.98) | 10776.73 (6591.23) | 0.715 | ||
| Fibrinógeno mg/dL | 565.18 (182.95) | 561.29 (177.65) | 568.58 (189.28) | 0.844 | ||
| Tratamiento durante hospitalización | ||||||
| Corticoides | 49 (48.51%) | 18(40%) | 31(55.36%) | 0.127 | ||
| Enoxaparina | 48 (47.52%) | 17 (37.78%) | 31(55.36%) | 0.080 | ||
| Antibióticos | 15.84% | 5(11.11%) | 11 (19.64%) | 0.246 | ||
| Ventilación mecánica invasiva (VMI) | 1(0.99%) | 0 (0%) | 1(1.79%) | 0.369 | ||
| Cánula binasal (CBN) | 14 (13.86%) | 8(17.78%) | 6(10.71%) | 0.309 | ||
| Centros de alto flujo (CAF) | 1(0.99%) | 1(2.22%) | 0 (0%) | 0.265 | ||
| Mascara de reservorio (MR) | 66(66%) | 30(66.67%) | 55(65.45%) | 0.90 | ||
| Resultados finales | ||||||
| Puntaje de severidad por Tomografía (Tomographic severity score,TSS) | 51.99(24.76) | 51.8 (25.17) | 52.09 (24.66) | 0.954 | ||
| Mortalidad | 61 (60.4%) | 26 (57.78%) | 35 (62.5%) | 0.630 | ||
Tabla 2 Mortalidad por COVID19 entre los usuarios o no de Antagonistas de la angiotensina II (ARAII)
| Característica | Odds Ratio | IC 95% | p |
|---|---|---|---|
| Mortalidad | 0.821 | 0.368 1.830 | 0.630 |
| Sexo masculino | 0.286 | 0.088 0.931 | 0.035 |
| Sexo femenino | 2.541 | 0.7383-8.747 | 0.134 |
| Grupo edad | |||
| >=65 años (n=69) | 0.394 | 0.126-1.175 | 0.087 |
| <65 años (n=32) | 2.3 | 0.507-11.281 | 0.246 |
Discusión
El presente es el primer estudio en Latinoamérica, sobre el uso previo de ARA II en pacientes hipertensos hospitalizados y su relación con mortalidad por COVID-19, donde no se encontró relación con incremento de mortalidad, por el contrario, en pacientes varones parece disminuirla, adicionalmente estaría relacionado con una disminución de niveles de DHL. Es interesante señalar que los resultados sobre mortalidad en el grupo de usuarios de ARAII, es a pesar que el índice de comorbilidad de Charlson fue mayor en este grupo, es decir, tenían más comorbilidades que los que no usaban estos antihipertensivos.
Sobre el efecto en los resultados del COVID19 de los fármacos que actúan a nivel del SRAA, actualmente existe el consenso según estudios que analizaron conjuntamente ARAII con IECA, que no están relacionado con incremento de mortalidad y, por contrario existen evidencias que lo disminuyen. El interés actual es encontrar evidencias si entre los ARAII y IECA, existen diferencias en sus resultados, por consiguiente, es importante los estudios en forma específica con cada uno de ellos. Las conclusiones de los estudios meta analíticos sobre estos dos grupo farmacológicos son heterogéneos, mientras que un metaanálisis encontró que los ARAII son superiores a IECA (13, otro concluyó lo contrario (14, y otros no han encontrado diferencia significativa (8,15-17. Debe enfatizarse que las diferencias entre los resultados de los metaanálisis se deben, en gran parte, a las fechas de publicación, que, a su vez, está relacionado a la inclusión de más estudios recientes sobre el tema, que pueden modificar los resultados. Según estudios más recientes y no incluidos en los metaanálisis señalados arriba, se ha encontrado que los ARAII disminuyen la mortalidad y severidad en mayor medida que IECA (18-22. Por otro lado, un estudio no ha encontrado relación entre los usuarios de ARAII con incremento de mortalidad y severidad 23. Un estudio con pacientes jóvenes (media edad 35 años) con COVID19 encontró que los ARA y IECA, tendrían un efecto serio neutral, es decir, los resultados estarían más asociados a marcadores de inflamación (troponina, dímero D y proteína C reactiva), más que a la toma de antihipertensivos (24.
El presente estudio ha encontrado una disminución en la mortalidad en los pacientes varones con ARAII; coincidiendo con los hallazgos de Rocheleau y col. (25. Actualmente la relación con usuarios de ARAII y sexo, los resultados no son homogéneos en dos estudios no se han encontrado relación con el sexo con la mortalidad por COVID-19 UK (21) ni en USA (26. Es importante resaltar, que un reciente ensayo clínico encontró que el tratamiento con un ARAII durante la hospitalización, disminuyó la morbilidad y mortalidad en pacientes hospitalizados infectados con SARS-CoV-2 27.
Se han descrito diversos mecanismos potenciales por los cuales los ARAII podrían disminuir la mortalidad de pacientes con enfermedad severa por COVID-19, entre las cuales están la disminución de la acción deletérea de la angiotensina II, el cual disminuiría la inflamación multisistémica, así como la prevención de la aparición de hipopotasemia (28), además, estos antihipertensivos también podrían eludir la regulación negativa de ACE2 inducida por SARS-CoV-2 en las células huésped, de modo que los efectos preventivos de ACE2 contra enfermedades graves se preservan (16. Por otro lado, se ha descrito la atenuación de la fibrosis inducida por ventilación mecánica (29. Recientemente se ha encontrado que losartán, en estudios in vitro con células Vero, inhibe la replicación del virus SARS-CoV-2 30.
El estudio tiene algunas limitaciones, entre la cuales están el diseño retrospectivo que restringe el recojo de datos especialmente sobre marcadores de inflamación, además, no se han realizado exámenes como nivel de interleucina-6 en los pacientes. Además, el tamaño de la muestra es relativamente pequeña, aunque el objetivo fue analizar y comparar los pacientes hipertensos; debe recordarse que las indicaciones de ARAII también son falla cardiaca e insuficiencia renal. En relación con las conclusiones asociadas al uso de ARAII, debe señalarse que en estudios posteriores debería aclararse el papel de otros antihipertensivos como calcio antagonistas y tiazidas, adicionalmente de otros medicamentos como metformina (31; todos los cuales el grupo de usuarios de ARAII también lo utilizaron.
En conclusión, el presente estudio con pacientes hipertensos hospitalizados por COVID-19 severo, el uso previo de ARAII no se asoció con riesgo de mortalidad.
