Introducción
En febrero de 2020, la Organización Mundial de la Salud designó el nombre de enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) al síndrome respiratorio agudo severo causado por el nuevo coronavirus: SARS-CoV-2 1. Al momento de esta redacción, se informó que el Perú era el segundo país con mayor mortalidad por cien mil habitantes. (Total fallecidos 39 044). 2
La diabetes mellitus (DM) se ha reportado como una de las comorbilidades más importantes relacionadas con la gravedad de las infecciones por coronavirus patógenos humanos: SARS-CoV-1, virus del Síndrome respiratorio de Oriente Medio (MERS por sus siglas en inglés “Middle East Respiratory Syndrome”) y el nuevo SARS-CoV-2; describiéndola como la segunda comorbilidad más común asociada a COVID-19 3-5 con prevalencias de 8.2% a 9.7 6,7. La DM no parece aumentar el riesgo de infección por SARS-CoV-2, pero sí se ha relacionado con formas más graves de esta infección 8, progresión de la enfermedad, mortalidad 9 y complicaciones graves como falla multiorgánica 10.
Asimismo, se ha evaluado el efecto deletéreo de la hiperglucemia (glucemia > 140 mg/dl) en los pacientes hospitalizados, con o sin antecedente de DM 11. La hiperglucemia, por sí misma, resulta perjudicial para el control de la viremia y la inflamación, ocasionando mayor morbilidad y mortalidad 12-14. En pacientes con COVID-19, la hiperglucemia al ingreso hospitalario se ha relacionado con un mayor riesgo de ingreso a UCI, ventilación mecánica y muerte comparado con pacientes que no tenían hiperglucemia al ingreso 15,16.
El objetivo del presente estudio fue determinar la relación entre glucemia al ingreso y desenlaces adversos en pacientes hospitalizados con COVID-19.
Materiales y métodos
2.1 Diseño del estudio
Estudio observacional de tipo cohorte retrospectiva, se recopilo anónimamente datos procedentes de historias clínicas electrónicas. El estudio se notificó y contó con la aprobación del comité de ética institucional del Hospital Edgardo Rebagliati Martins; además de ajustarse a la normativa ética de la Declaración de Helsinki de 1975.
2.2 Población de estudio
El estudio se realizó en el Hospital Edgardo Rebagliati Martins (HNERM), Lima, Perú, centro de referencia a nivel nacional. Se incluyeron a todos los pacientes mayores de 18 años con diagnostico confirmado de infección por SARS-CoV-2 de gravedad moderada a severa, hospitalizados en un servicio COVID-19 a cargo de un equipo multidisciplinario liderado por un médico neumólogo en trabajo conjunto con endocrinólogos, reumatólogos, inmunólogos durante los meses de abril a junio del 2020. Dicha confirmación se realizó, según documento técnico de salud 17 mediante: 1) detección de anticuerpos con ensayo inmunocromatográfico para la detección cualitativa de los mismos contra SARS-CoV-2 y/o 2) prueba de reacción en cadena de la polimerasa de hisopado nasofaríngeo (RT-PCR) positiva, y 3) tomografía axial computarizada pulmonar con informe compatible con hallazgos sugestivos de SARS-CoV-2. Se excluyeron pacientes con historia clínica incompleta, y aquellos sin desenlace hasta el final del seguimiento.
2.3 Recolección de datos
Se revisaron 169 historias clínicas electrónicas y el tiempo de seguimiento se contabilizó desde el día de ingreso hasta el alta hospitalaria o fallecimiento del paciente. El alta se basó en criterios netamente clínicos 17). El equipo multidisciplinario en consenso considero los siguientes factores: 1) tolerancia oral, 2) ausencia de fiebre más de 3 días y 3) mejoría clínica respiratoria con saturación de oxígeno mayor a 93% sin apoyo oxigenatorio por más de 24 horas 15.
Se registró la glucemia de ingreso al hospital, definida como la primera determinación de glucosa sérica realizada dentro de las 24 horas después de su admisión. No se excluyó pacientes que previamente hayan recibido medicación que podría alterar los valores de glucemia. Se registraron variables demográficas, comorbilidades, criterios laboratoriales de gravedad propuestos por Zheng Z y Ponti (lactato deshidrogenasa > 250U/L, ferritina > 500ng/ml, PCR > 10ug/ml, TGO > 50U/L, linfocitos < 1000células/uL y dímero D > 1mg/ml), índice de severidad tomográfica escala de COVID-19 Reporting and Data System (CORADS), hemoglobina glicosilada y tratamiento prescrito. Se estableció la gravedad clínica del ingreso de acuerdo al documento técnico elaborado por el ministerio de salud peruano: caso moderado y caso severo para efectos de este estudio. 17 (Ver material suplementario: Documento técnico de salud. Resolución Ministerial Nº 139-2020-MINSA).
2.4 Definición de desenlaces
El desenlace primario fue muerte por COVID-19 (definida como mortalidad durante la hospitalización en los pacientes del servicio). El desenlace secundario fue un compuesto, utilizado en otros estudios de COVID-19 15,16, conformado por: mortalidad, shock séptico, ventilación mecánica o traslado a unidad de cuidados intensivos (UCI). Se evalúo la estancia hospitalaria entre los sobrevivientes.
2.5 Análisis estadístico
Se registró la base de datos en el programa Excel Microsoft 2020 y posteriormente se analizó en el programa Stata SE, v 14.0 (StataCorp, College Station, TX, USA). Las variables categóricas se resumieron en frecuencias y porcentajes; las variables cuantitativas se resumieron en medianas (P50) y rango intercuartílico (RIC) o en media (x) y desviación estándar (DE) según la normalidad de su distribución. Para la comparación de proporciones se utilizaron las pruebas estadísticas chi-cuadrado o prueba exacta de Fisher; test de U-Mann Whitney o T de Student para la comparación con variables cuantitativas, según la normalidad de la distribución de la variable evaluada; y test de rangos logarítmicos para la comparación de densidades de incidencia. Finalmente, se realizó un análisis de regresión logística para evaluar la asociación entre glucemia de ingreso con el desenlace compuesto entre población DM. Se consideró un nivel de significancia si el valor p < 0.05.
Resultados
Se evaluaron 169 pacientes hospitalizados por neumonía COVID-19 en área no UCI, con edad promedio de 61 ± 12.1 años, donde el 64.5% fueron del sexo masculino, 71.3% presentaban por lo menos una comorbilidad, siendo las más frecuentes la hipertensión arterial (HTA) con 33.7%, obesidad con 29.9% y DM con 25.8%. Según las características de ingreso, la mediana de tiempo de enfermedad fue de 7 días (RIC: 6 a 10), presentando 1 de cada 4 pacientes características de severidad clínica al ingreso. Los síntomas más frecuentes fueron disnea, tos y fiebre con frecuencias de 72%, 62% y 60% respectivamente. Respecto a la analítica notamos mayor porcentaje de LDH y ferritinas elevadas. La gravedad imagenológica según CORADS, más del 80% presentaron CORADS 4-5. Los tratamientos iniciales para toda la cohorte, fueron principalmente la prescripción de corticoides, enoxaparina y oxigenoterapia. La mediana de glucemia de ingreso fue de 126.5 mg/dL (RIC: 109 a 157), 1 de cada 3 pacientes presentó glucemia mayor a 140 mg/dL; se contó con la determinación de HbA1c en el 10% de la muestra (18/169), con promedio de 7.75 ± 1.4%.
Según la definición de hiperglucemia en paciente hospitalizado 11, dividimos la muestra en pacientes con glucemia de ingreso menor (n=113) y mayor de 140 mg/dL (n=56), en la Tabla 1 se presentan los datos demográficos, características clínicas y paraclínicas para estos dos grupos. Encontramos que, en el grupo con hiperglucemia, la media de edad es significativamente mayor que en normoglucémicos (63.9 ± 12.4 vs 59.4 ± 11.9 años, p<0.05), así como la frecuencia de HTA y DM fue mayor en hiperglucemia que en normoglucemia (50% vs 25%, p<0.005 y 54% vs 12%, p<0.001; respectivamente). En cuanto a las características de presentación clínica, existió diferencia significativa en el reporte de tos, siendo más frecuente en el grupo de normoglucémicos. En la descripción de características laboratoriales y radiográficas, no se encontró diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos.
Tabla 1 Características basales de pacientes hospitalizados por COVID-19 en el HNERM periodo mayo-junio 2020, según estado glucémico de ingreso.
Datos ingreso | n (%) | ≤ 140 mg/dL (n=113) | > 140 mg/dL (n=56) | p-valor |
---|---|---|---|---|
Edad (años) X ± DE | 60.9 ± 12.2 | 59.4 ± 11.9 | 63.9 ± 12.4 | <0.05a |
> 60 años | 86 (50.9) | 53 (46.9) | 33 (58.9) | 0.141b |
Género | ||||
Masculino | 109(64.5) | 72 (63.7) | 37 (66.1) | 0.76 b |
Comorbilidades | ||||
Ninguna | 48(28.7) | 38 (34.2) | 10 (17.9) | 0.003 b |
Una | 64(38.3) | 46 (41.4) | 18 (32.1) | |
Dos o más | 55(33) | 27 (24.3) | 28 (50.0) | |
Hipertensión Arterial | 56(33.7) | 28 (25.2) | 28 (50.9) | <0.005 b |
Obesidad | 50(29.9) | 31 (27.9) | 19 (33.9) | 0.424 b |
Diabetes Mellitus | 43(25.8) | 13 (11.7) | 30 (53.6) | <0.001 b |
ASMA/EPOC | 11(6.6) | 10 (9.0) | 1 (1.8) | 0.101c |
Tiempo enfermedad (días)P50(RIC) | 7 (6-10) | 7 (6-10) | 7 (5-10) | 0.529d |
Síntomas de presentación | ||||
Disnea | 122(72.2) | 80 (70.8) | 42 (75.0) | 0.566 b |
Tos | 104(61.9) | 77 (68.1) | 27 (48.2) | <0.05 b |
Fiebre | 101(60.1) | 87 (62.1) | 15(51.7) | 0.204 b |
Malestar general/mialgias | 57(33.9) | 37 (32.7) | 20 (35.7) | 0.701 b |
Odinofagia | 25(14.9) | 20 (14.3) | 5 (17.2) | 0.649c |
Diarrea/náuseas | 19(11.3) | 12 (10.6) | 7 (12.5) | 0.797c |
Cefalea | 15(8.9) | 13 (11.5) | 2 (3.6) | 0.148c |
Dolor torácico | 9(5.36) | 5 (4.4) | 4 (7.1) | 0.481c |
Congestión nasal | 7(4.2) | 4 (3.5) | 3 (5.4) | 0.686c |
Anosmia | 2(1.2) | 0 (0) | 2 (3.6) | 0.108c |
T. sensorio/desorientación | 2(1.2) | 1 (0.9) | 1 (1.8) | 0.554c |
Disgeusia | 1(0.6) | 1(0.9) | 0 (0) | 1.0c |
Gravedad clínica | ||||
Moderado | 123(74.1) | 81 (73.0) | 42 (75.0) | 0.779 b |
Severo | 44 (26.4) | 30 (27.03) | 14 (25.0) | |
Gravedad Laboratorial | ||||
LDH > 250 | 135(82.3) | 92 (82.9) | 43 (81.1) | 0.828c |
Ferritina >500 mg/dl | 111(68.1) | 73 (65.8) | 38 (71.7) | 0.447 b |
PCR > 10mg/l | 103(63.2) | 71 (64.6) | 32 (60.4) | 0.605 b |
TGO > 50 | 84(51.5) | 59 (53.2) | 25 (47.2) | 0.473 b |
Linfocitos <1000 | 74(45.4) | 49 (44.1) | 25 (47.2) | 0.716 b |
DIMERO D >1mg/ml | 67(41.4) | 44 (39.6) | 23 (44.2) | 0.579 b |
Gravedad Tomográfica | ||||
CORADS 2/3 | 54 (32) | 41 (36.3) | 13 (23.2) | 0.086 b |
CORADS 4/5 | 115 (68) | 72 (63.7) | 43 (76.8) | |
Glucemia ingreso(mg/dL) P50(RIC) | 126.5 (109-157) | 113 (102-127) | 178 (157-242) | <0.000 d |
A1c (%) P50(RIC) | 7.95(6.4-9.2) | 6.35 (6.2-7.4) | 9.0 (7.8-9.95) | <0.05 d |
Tratamiento inicial | ||||
Azitromicina/ATB | 166(98.2) | 110 (97.4) | 56 (100.0) | 0.552c |
Enoxaparina profiláctica | 138(82.6) | 94 (83.9) | 44 (78.6) | 0.393 b |
Corticoides(EV) | 100(59.5) | 72 (63.7) | 29 (51.8) | 0.137 b |
Hidroxicloroquina | 76(45.2) | 55 (48.7) | 21 (37.5) | 0.169 b |
Ivermectina | 38(22.6) | 24 (21.2) | 14 (25.0) | 0.581 b |
aTest Student varianzas homogéneas
b Test Chi2,
c Test Fisher exact,
d Test U-Mann-Whitney
Según mortalidad, como se describe en Tabla 2, los pacientes fallecidos fueron significativamente mayores en edad (68.2 ± 11.2. vs 58.9 ± 11.7, p<0.001), en proporción de gravedad clínica de ingreso (46% vs 21%, p<0.01), en proporción de normo-transaminasemia (56% vs 34%, p<0.05), de linfopenia (63% vs 40%, p<0.05), de gravedad radiológica CORADS 4/5 (86% vs 63%, p<0.01), y en mayor uso de corticoterapia endovenosa (75% vs 56%, <0.05), en comparación con los pacientes vivos.
Tabla 2 Características basales de pacientes hospitalizados por COVID-19 en el HNERM periodo mayo-junio 2020, según desenlace primario.
Datos ingreso | Vivos (n=133) | Fallecidos (n=36) | p-valor |
---|---|---|---|
Edad (años) X ± DE | 58.9 ± 11.7 | 68.2 ± 11.2 | <0.001a |
> 60 años | 58 (43.6) | 28 (77.8) | <0.001b |
Género | |||
Masculino | 83 (62.4) | 26 (72.2) | 0.275b |
Comorbilidades | |||
HTA | 40 (30.5) | 16 (45.7) | 0.092 b |
Obesidad | 43 (32.6) | 7 (20.0) | 0.149 b |
DM | 36 (27.3) | 7 (20.0) | 0.515c |
ASMA/EPOC | 10 (9.0) | 1 (1.8) | 0.245c |
Gravedad clínica | |||
Moderado | 104 (78.8) | 19 (54.3) | <0.01 c |
Severo | 28 (21.2) | 16 (45.7) | |
Gravedad laboratorial | |||
LDH > 250 | 103 (79.8) | 32 (91.4) | 0.138 c |
Ferritina >500 mg/dl | 87 (67.4) | 24 (68.6) | 0.899 b |
PCR > 10mg/l | 76 (59.4) | 27 (77.1) | 0.053 b |
TGO > 50 | 72 (55.8) | 12 (34.3) | <0.05 b |
Linfocitos <1000 | 52 (40.3) | 22 (62.9) | <0.05 b |
DIMERO D >1mg/ml | 50 (39.1) | 17 (48.6) | 0.311 b |
Gravedad Tomográfica | |||
CORADS 2/3 | 49 (36.8) | 5 (13.9) | <0.01 b |
CORADS 4/5 | 84 (63.2) | 31 (86.1) | |
Glucemia ingreso(mg/dL) P50(RIC) | 113 (102-127) | 178 (157-242) | 0.726d |
Glucosa >140mg/dL | 43 (32.3) | 13 (36.1) | 0.669 b |
A1c (%) P50(RIC) | 7.5 (6.3-9.7) | 8.1 (7.4-9.2) | 0.512a |
Tratamiento inicial | |||
Azitromicina/ATB | 130 (97.7) | 36 (100.0) | 1.0 c |
Enoxaparina profiláctica | 108 (81.8) | 30 (83.3) | 1.0 c |
Corticoides (EV ) | 74 (55.6) | 27 (75.0) | <0.05 b |
Hidroxicloroquina | 62 (46.6) | 14 (38.9) | 0.408 b |
Ivermectina | 28 (21.0) | 10 (27.8) | 0.378 c |
a Test Student varianzas homogéneas,
b Test Chi2,
c Test Fisher exact,
d Test U-Mann-Whitney,
En relación con desenlaces primario y secundarios con hiperglucemia de ingreso (Tabla 3), encontramos en el análisis bivariado entre hiperglucemia y mortalidad no se encontró diferencia significativa tanto entre incidencias acumuladas como entre densidades de incidencia. Para desenlaces secundarios, no se encontró diferencia significativa entre desenlace compuesto, ingreso a UCI, o evolución desfavorable no-UCI y la hiperglucemia. Describimos diferencia estadísticamente significativa en tiempo de estancia hospitalaria entre hiperglicemia y normoglicemia (19 días vs 13 días, p <0.01), así como en densidades de incidencia de estancia prolongada (19.1 vs 18.6 estancias prolongadas por cada 100 personas-semana, p<0.05), indicando mayor estancia prolongada en los pacientes con hiperglucemia.
Tabla 3 Desenlaces en pacientes hospitalizados por COVID-19 según hiperglucemia ingreso
Variables | Total (n=169) | ≤140 mg/dL | (n=113) | >140 mg/dL | (n=56) | P A | P B | |
---|---|---|---|---|---|---|---|---|
IA | DI | IA | DI | IA | DI | |||
n (%) | Mediana (RIC) | n (%) | Mediana (RIC) | n (%) | Mediana ( RIC) | |||
Primario | ||||||||
Mortalidad | 36 (21.3) | 9.7 (7.0-13.5) | 23 (20.4) | 10.2 (6.8-15.6) | 13 (23.2) | 8.9 (5.2-15.3) | 0.669a | 0.693 |
Secundario | ||||||||
Desenlace compuesto | 51 (30.2) | 13.8 (10.5-18.3) | 31 (27.4) | 14.0 (9.8-20.0) | 20 (35.7) | 13.6 (8.8-21.2) | 0.270a | 0.498 |
UCI | 25 (14.8) | 6.6 (4.4-9.9) | 19 (13.6) | 6.5 (3.9-11.0) | 6 (20.7) | 6.8 (3.7-12.7) | 0.492 b | 0.791 |
Estancia de días P50(riq) | 13 | (9 -18) | 13 | (10-17) | 19 | (10-28) | <0.01c | |
Estancia > 14 días (vivos) | 70 (41.4%) | 18.8 (14.8-23.9) | 38 (42.2) | 18.6 (13.7-25.4) | 25 (58.1) | 19.1 (13.2-27.7) | 0.086a | < 0.005 |
IA: Incidencia acumulada, DI: densidad de incidencia (evento/100 personas-semana)
P A: p-valor entre incidencias acumuladas.
P B: p-valor entre densidades de incidencia. Log rank test
aTest Chi2,
b Test Fisher exact
cU-Mann Whitney
En la evaluación de análisis de subgrupos, mediante regresión logística para desenlace compuesto entre pacientes DM (Tabla 4), describimos un riesgo de 6.42 (1.07-38.6) de presentar desenlace compuesto adverso si la glucemia es de >180mg/dL, ajustado a edad y gravedad cínica de ingreso, modelo regresión logística con poder de discriminación de 80% y con buena bondad de ajuste.
Tabla 4 Subanálisis para desenlace compuesto entre pacientes DM
Variables | Análisis Crudo | Análisis ajustado | ||
---|---|---|---|---|
OR (95% CI) | p-valor | OR (95% CI) | p-valor | |
Glucosa ≤ 180 mg/dL > 180 mg/dL | 1.0 4.2 (1.0-17.3) | 0.047 | 1.0 6.42 (1.07-38.6) | 0.042 |
Edad | 1.03 (0.97-1.1) | 0.303 | 1.05 (0.96-1.14) | 0.249 |
Gravedad clínica ingreso | 9.33 (1.8-48.2) | 0.008 | 6.90 (1.14-41.5) | 0.035 |
(*) Modelo regresión logística con poder de discriminación de 80%
(*) Modelo bondad de ajuste; Hosmer-Lemeshow chi2(8) = 8.69. Prob > chi2 = 0.3695. En la bondad de ajuste según los valores esperados y los predichos, evaluando una a una, no encontramos disparidad, y el p para el Chi2 es no significativa. Con lo cual concluimos buena bondad de ajuste.
(*) Ajustado a las variables presentados
Discusión
El presente estudio es el primero en nuestro país, y en un servicio multidisciplinar, que busco determinar la relación entre hiperglicemia y desenlaces adversos en pacientes hospitalizados por COVID-19.
Las características de la población de estudio son similares a las de los estudios epidemiológicos publicados anteriormente, siendo los síntomas de presentación más frecuente, disnea (72%), tos (61.9%), fiebre (60.1%) y malestar general (33.9%) 18,19. Mientras que, las comorbilidades más frecuentes fueron HTA, obesidad y DM 3,20. Es posible que haya un subregistro en la cuantificación de la obesidad, dado que fue un parámetro obtenido de la historia clínica.
La mediana de glucosa fue de 126 mg/dL, valores similares a los encontrados en otros estudios 21,22. La tos se presentó con mayor frecuencia en los pacientes no hiperglucémicos, siendo el 50% de ellos también diabéticos. Hipotetizamos que, la neuropatía diabética autonómica, puede alterar el reflejo tusígeno por denervación vagal y disminuir la frecuencia de dicho síntoma en esta población 23. La poca frecuencia de este, podría llevar a un retraso diagnóstico de COVID-19 en pacientes con DM con el consiguiente riesgo de aumento de complicaciones.
Según algunos estudios, la glucemia al ingreso podría ser predictiva de resultados clínicos adversos y mortalidad en pacientes con COVID-19, independiente de la coexistencia de DM 15,16,21,22,24-27. En el presente estudio no se evidenció diferencia significativa en mortalidad entre pacientes con y sin hiperglucemia; sin embargo, en el subanálisis entre pacientes DM encontramos que la glucemia de ingreso > 180mg/dL presenta un riesgo 6 veces mayor de tener desenlace compuesto en comparación con las glucemias ≤ 180mg/dL, esto ajustado a edad y gravedad clínica de ingreso. Estos resultados se podrían explicar debido a que, el manejo de todos los pacientes tuvo la intervención de un equipo multidisciplinar, incluyendo endocrinólogos, en el contexto de asignación de nuevas funciones por la pandemia; lo cual pudo determinar una detección y tratamiento más efectivo y oportuno de los pacientes con hiperglucemia al ingreso; sean diabéticos o no, respecto a otros servicios y centros médicos, lo que conllevaría a un menor impacto de la hiperglucemia en los resultados de los pacientes con COVID-19, como ya ha sido señalado en otro estudio 5,28. La razón del por qué la hiperglucemia está relacionada con desenlaces adversos en COVID-19, se debería a que un aumento agudo de la glucemia se acompaña de un aumento mayor de mediadores inflamatorios 24 lo cual activaría la denominada "tormenta de citoquinas". Otra razón es que la tasa de glicosilación inducida por la hiperglucemia del ACE2 es necesaria para la unión del SARS-CoV-2 a este receptor celular 29. Por lo tanto, la ACE2 alta y aberrantemente glicosilada en el tejido podría favorecer la intrusión celular del SARS-CoV-2, lo que conduciría a una mayor severidad de la enfermedad.
La glucemia de ingreso también se ha asociado con mayor estancia hospitalaria entre los pacientes hospitalizados por COVID-19. Describimos que, la estancia promedio fue de 13 ± 9.5 días comparable con lo descrito en una revisión sistemática 30, y esta fue mayor entre los pacientes con hiperglucemia de ingreso; esto explicado por la necesidad de otros tratamientos por comorbilidades, o por mayor gravedad de la condición 21,22,27.
Dentro de las limitaciones de nuestro estudio encontramos las siguientes: diseño retrospectivo, un tamaño relativamente pequeño de la muestra, lo cual no nos permite generalizar los resultados. Otras limitaciones son: el desabastecimiento de reactivos para HbA1c que nos hubiera permitido determinar si algunos pacientes con hiperglicemia tenían diabetes no diagnosticada; y la variedad de medicamentos recomendados para el tratamiento del COVID-19 que han ido cambiando constantemente en el curso de la pandemia.
Finalmente, estos resultados tienen una importancia considerable a tomar en cuenta en países como el nuestro, donde los centros hospitalarios públicos y privados estuvieron saturados y existe una alta prevalencia de pre-diabetes y diabetes, por lo que la detección temprana y el oportuno manejo de la hiperglucemia al ingreso del paciente podría mejorar su pronóstico al ser un factor predictivo de estancia e indicador de desenlace adverso en pacientes diabéticos e infección por COVID-19.