Introducción

En febrero de 2020, la Organización Mundial de la Salud designó el nombre de enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) al síndrome respiratorio agudo severo causado por el nuevo coronavirus: SARS-CoV-2 ¹. Al momento de esta redacción, se informó que el Perú era el segundo país con mayor mortalidad por cien mil habitantes. (Total fallecidos 39 044). ²

La diabetes mellitus (DM) se ha reportado como una de las comorbilidades más importantes relacionadas con la gravedad de las infecciones por coronavirus patógenos humanos: SARS-CoV-1, virus del Síndrome respiratorio de Oriente Medio (MERS por sus siglas en inglés “Middle East Respiratory Syndrome”) y el nuevo SARS-CoV-2; describiéndola como la segunda comorbilidad más común asociada a COVID-19 ^3-5 con prevalencias de 8.2% a 9.7 ^6,7. La DM no parece aumentar el riesgo de infección por SARS-CoV-2, pero sí se ha relacionado con formas más graves de esta infección ⁸, progresión de la enfermedad, mortalidad ⁹ y complicaciones graves como falla multiorgánica ¹⁰.

Asimismo, se ha evaluado el efecto deletéreo de la hiperglucemia (glucemia > 140 mg/dl) en los pacientes hospitalizados, con o sin antecedente de DM ¹¹. La hiperglucemia, por sí misma, resulta perjudicial para el control de la viremia y la inflamación, ocasionando mayor morbilidad y mortalidad ^12-14. En pacientes con COVID-19, la hiperglucemia al ingreso hospitalario se ha relacionado con un mayor riesgo de ingreso a UCI, ventilación mecánica y muerte comparado con pacientes que no tenían hiperglucemia al ingreso ^15,16.

El objetivo del presente estudio fue determinar la relación entre glucemia al ingreso y desenlaces adversos en pacientes hospitalizados con COVID-19.

Materiales y métodos

Resultados

Se evaluaron 169 pacientes hospitalizados por neumonía COVID-19 en área no UCI, con edad promedio de 61 ± 12.1 años, donde el 64.5% fueron del sexo masculino, 71.3% presentaban por lo menos una comorbilidad, siendo las más frecuentes la hipertensión arterial (HTA) con 33.7%, obesidad con 29.9% y DM con 25.8%. Según las características de ingreso, la mediana de tiempo de enfermedad fue de 7 días (RIC: 6 a 10), presentando 1 de cada 4 pacientes características de severidad clínica al ingreso. Los síntomas más frecuentes fueron disnea, tos y fiebre con frecuencias de 72%, 62% y 60% respectivamente. Respecto a la analítica notamos mayor porcentaje de LDH y ferritinas elevadas. La gravedad imagenológica según CORADS, más del 80% presentaron CORADS 4-5. Los tratamientos iniciales para toda la cohorte, fueron principalmente la prescripción de corticoides, enoxaparina y oxigenoterapia. La mediana de glucemia de ingreso fue de 126.5 mg/dL (RIC: 109 a 157), 1 de cada 3 pacientes presentó glucemia mayor a 140 mg/dL; se contó con la determinación de HbA1c en el 10% de la muestra (18/169), con promedio de 7.75 ± 1.4%.

Según la definición de hiperglucemia en paciente hospitalizado ¹¹, dividimos la muestra en pacientes con glucemia de ingreso menor (n=113) y mayor de 140 mg/dL (n=56), en la Tabla 1 se presentan los datos demográficos, características clínicas y paraclínicas para estos dos grupos. Encontramos que, en el grupo con hiperglucemia, la media de edad es significativamente mayor que en normoglucémicos (63.9 ± 12.4 vs 59.4 ± 11.9 años, p<0.05), así como la frecuencia de HTA y DM fue mayor en hiperglucemia que en normoglucemia (50% vs 25%, p<0.005 y 54% vs 12%, p<0.001; respectivamente). En cuanto a las características de presentación clínica, existió diferencia significativa en el reporte de tos, siendo más frecuente en el grupo de normoglucémicos. En la descripción de características laboratoriales y radiográficas, no se encontró diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos.

Según mortalidad, como se describe en Tabla 2, los pacientes fallecidos fueron significativamente mayores en edad (68.2 ± 11.2. vs 58.9 ± 11.7, p<0.001), en proporción de gravedad clínica de ingreso (46% vs 21%, p<0.01), en proporción de normo-transaminasemia (56% vs 34%, p<0.05), de linfopenia (63% vs 40%, p<0.05), de gravedad radiológica CORADS 4/5 (86% vs 63%, p<0.01), y en mayor uso de corticoterapia endovenosa (75% vs 56%, <0.05), en comparación con los pacientes vivos.

En relación con desenlaces primario y secundarios con hiperglucemia de ingreso (Tabla 3), encontramos en el análisis bivariado entre hiperglucemia y mortalidad no se encontró diferencia significativa tanto entre incidencias acumuladas como entre densidades de incidencia. Para desenlaces secundarios, no se encontró diferencia significativa entre desenlace compuesto, ingreso a UCI, o evolución desfavorable no-UCI y la hiperglucemia. Describimos diferencia estadísticamente significativa en tiempo de estancia hospitalaria entre hiperglicemia y normoglicemia (19 días vs 13 días, p <0.01), así como en densidades de incidencia de estancia prolongada (19.1 vs 18.6 estancias prolongadas por cada 100 personas-semana, p<0.05), indicando mayor estancia prolongada en los pacientes con hiperglucemia.

En la evaluación de análisis de subgrupos, mediante regresión logística para desenlace compuesto entre pacientes DM (Tabla 4), describimos un riesgo de 6.42 (1.07-38.6) de presentar desenlace compuesto adverso si la glucemia es de >180mg/dL, ajustado a edad y gravedad cínica de ingreso, modelo regresión logística con poder de discriminación de 80% y con buena bondad de ajuste.

Discusión

El presente estudio es el primero en nuestro país, y en un servicio multidisciplinar, que busco determinar la relación entre hiperglicemia y desenlaces adversos en pacientes hospitalizados por COVID-19.

Las características de la población de estudio son similares a las de los estudios epidemiológicos publicados anteriormente, siendo los síntomas de presentación más frecuente, disnea (72%), tos (61.9%), fiebre (60.1%) y malestar general (33.9%) ^18,19. Mientras que, las comorbilidades más frecuentes fueron HTA, obesidad y DM ^3,20. Es posible que haya un subregistro en la cuantificación de la obesidad, dado que fue un parámetro obtenido de la historia clínica.

La mediana de glucosa fue de 126 mg/dL, valores similares a los encontrados en otros estudios ^21,22. La tos se presentó con mayor frecuencia en los pacientes no hiperglucémicos, siendo el 50% de ellos también diabéticos. Hipotetizamos que, la neuropatía diabética autonómica, puede alterar el reflejo tusígeno por denervación vagal y disminuir la frecuencia de dicho síntoma en esta población ²³. La poca frecuencia de este, podría llevar a un retraso diagnóstico de COVID-19 en pacientes con DM con el consiguiente riesgo de aumento de complicaciones.

Según algunos estudios, la glucemia al ingreso podría ser predictiva de resultados clínicos adversos y mortalidad en pacientes con COVID-19, independiente de la coexistencia de DM ^{15,16,21,22,24-27}. En el presente estudio no se evidenció diferencia significativa en mortalidad entre pacientes con y sin hiperglucemia; sin embargo, en el subanálisis entre pacientes DM encontramos que la glucemia de ingreso > 180mg/dL presenta un riesgo 6 veces mayor de tener desenlace compuesto en comparación con las glucemias ≤ 180mg/dL, esto ajustado a edad y gravedad clínica de ingreso. Estos resultados se podrían explicar debido a que, el manejo de todos los pacientes tuvo la intervención de un equipo multidisciplinar, incluyendo endocrinólogos, en el contexto de asignación de nuevas funciones por la pandemia; lo cual pudo determinar una detección y tratamiento más efectivo y oportuno de los pacientes con hiperglucemia al ingreso; sean diabéticos o no, respecto a otros servicios y centros médicos, lo que conllevaría a un menor impacto de la hiperglucemia en los resultados de los pacientes con COVID-19, como ya ha sido señalado en otro estudio ^5,28. La razón del por qué la hiperglucemia está relacionada con desenlaces adversos en COVID-19, se debería a que un aumento agudo de la glucemia se acompaña de un aumento mayor de mediadores inflamatorios ²⁴ lo cual activaría la denominada "tormenta de citoquinas". Otra razón es que la tasa de glicosilación inducida por la hiperglucemia del ACE2 es necesaria para la unión del SARS-CoV-2 a este receptor celular ²⁹. Por lo tanto, la ACE2 alta y aberrantemente glicosilada en el tejido podría favorecer la intrusión celular del SARS-CoV-2, lo que conduciría a una mayor severidad de la enfermedad.

La glucemia de ingreso también se ha asociado con mayor estancia hospitalaria entre los pacientes hospitalizados por COVID-19. Describimos que, la estancia promedio fue de 13 ± 9.5 días comparable con lo descrito en una revisión sistemática ³⁰, y esta fue mayor entre los pacientes con hiperglucemia de ingreso; esto explicado por la necesidad de otros tratamientos por comorbilidades, o por mayor gravedad de la condición ^21,22,27.

Dentro de las limitaciones de nuestro estudio encontramos las siguientes: diseño retrospectivo, un tamaño relativamente pequeño de la muestra, lo cual no nos permite generalizar los resultados. Otras limitaciones son: el desabastecimiento de reactivos para HbA1c que nos hubiera permitido determinar si algunos pacientes con hiperglicemia tenían diabetes no diagnosticada; y la variedad de medicamentos recomendados para el tratamiento del COVID-19 que han ido cambiando constantemente en el curso de la pandemia.

Finalmente, estos resultados tienen una importancia considerable a tomar en cuenta en países como el nuestro, donde los centros hospitalarios públicos y privados estuvieron saturados y existe una alta prevalencia de pre-diabetes y diabetes, por lo que la detección temprana y el oportuno manejo de la hiperglucemia al ingreso del paciente podría mejorar su pronóstico al ser un factor predictivo de estancia e indicador de desenlace adverso en pacientes diabéticos e infección por COVID-19.