Introducción

Las infecciones causadas por organismos resistentes a los antibióticos (ORAs) podrían llegar a ser consideradas como una infección emergente, debido a que su tratamiento es cada vez más limitado con el potencial de afectar a todas las personas en el mundo, tanto en países con mayores recursos económicos como en aquellos en vías de desarrollo. Los esfuerzos para la implementación de vigilancia y control de las ORAs por parte de organismos internacionales tales como la Organización Mundial de la Salud (OMS), entre muchas otras, han sido insuficientes para conocer la verdadera carga de los ORAs y mitigar el problema de forma global. ¹

De acuerdo con los últimos cálculos del Centro para la Prevención y Control de Enfermedades de los Estados Unidos (CDC), los organismos resistentes a los antibióticos (ORAs) causan 2 millones de infecciones y 23 000 muertes solo en los Estados Unidos cada año, con un impacto económico de $35 millones adicionales de gastos en salud. ²

Las enterobacterias son una gran familia de bacilos gramnegativos que son habitantes normales del tracto gastrointestinal de humanos y otros animales. Las enterobacterias pueden causar infecciones cuando invaden el torrente sanguíneo, vejiga u otras áreas del cuerpo. La Escherichia coli, además de producir betalactamasas de espectro extendido (BLEE), es una de las más frecuentes enterobacterias resistente a los carbapenémicos (CRE) en los EE. UU. ³

Entre los organismos con más dificultades para el tratamiento, están las enterobacterias, por ello el Centro para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC), lo considera como una de las tres amenazas más apremiantes, con la resistencia que se extiende de manera rápida en los EE.UU. y en todo el mundo. ²

Las BLEE, producidas por Escherichia coli, representan el mecanismo más importante para la resistencia a cefalosporinas de tercera generación. La enzima denominada CTX-M es la BLEE de mayor predominancia a nivel global debido a su alta eficiencia de propagación desplazando a ß-lactamasas del tipo SHV y TEM en la epidemiología global. La CTX-M tiene un linaje heterogéneo que incluye seis grupos (CTX-M-1, CTX-M-2, CTX-M-8, CTX-M-9, CTX-M-25 y KLUC) que difieren entre sí, por una cantidad mayor o igual al 10% de residuos aminoacídicos. ⁴

Ciertas cepas de E. coli, como ST131, se han extendido rápidamente en la comunidad y entre entornos sanitarios y a menudo causan infecciones graves y se propagan más fácilmente, a esto se suma la enzima BLEE, llamada CTX-M, que se está extendiendo en los Estados Unidos y en todo el mundo. La enzima CTX-M se puede compartir a través del ADN (genes) entre diferentes especies de Enterobacteriaceae. Cuando CTX-M y ST131 se combinan, pueden propagar rápidamente la resistencia. En muchos casos, incluso las infecciones comunes causadas por gérmenes productores de BLEE, requieren tratamientos más complejos. Las enterobacterias, producen por año, más de 2,8 millones de infecciones resistentes a los antibióticos en los EE. UU. y, como resultado, mueren más de 35 000 personas. ⁵

Las enterobacterias productoras de BLEE suelen ser co-resistentes a las fluoroquinolonas, los aminoglucósidos y la trimetoprima/sulfametoxazol. ^{(6, 7)}

La resistencia bacteriana a los antimicrobianos en los servicios de salud, se asocia a un aumento de la morbilidad, la mortalidad, la estancia hospitalaria y los costos de la atención sanitaria. ⁸

La farmacorresistencia se debe al uso excesivo de antimicrobianos en las personas, y también en los animales, especialmente en los utilizados para la producción de alimentos. La organización mundial de la salud (OMS), está trabajando con estos sectores para aplicar un plan de acción mundial con el fin de hacer frente a la resistencia a los antimicrobianos, fomentando el uso prudente de los antimicrobianos. Para la (OMS) la resistencia a los antibioticos, en el 2019, estaba dentro de las diez principales amenazas para la salud mundial, para esta organización, la resistencia antimicrobiana ha sido reconocida como una de las mayores amenazas para la salud humana. ⁹

El acto medico, en el momento de prescriber antibioticos, se encuentra con un problema muchas veces dificil de resolver, la resistencia antibiótica de muchas bacterias, que propicia el Desarrollo de una mayor severidad de las enfermedades infecciosas bacterianas, cuya consecuencia es el incremento de la morbilidad. Los antibióticos son la principal herramienta terapéutica con que cuenta el personal de salud para enfrentar patologías infecciosas; su valor es indiscutible, no obstante, la resistencia creciente de los microorganismos a estos agentes, incluyendo los de amplio espectro, ha generado un problema de amplias dimensiones y representa en la actualidad un desafío terapéutico.

Los médicos, para contar con terapia adecuada y oportuna, para los pacientes con riesgo de bacterias resistentes, deben conocer el espectro antimicrobiano, farmacocinético y perfiles toxicodinámicos de los fármacos. Por ello, las pruebas de susceptibilidad local, reviste gran importancia para utilizar adecuadamente los antibioticos. ¹⁰

Frecuentemente, cuando se decide el tratamientos antibiotico en una infeccion del tracto urinario, se piensa como causa la Escherichia coli, planteando el empleo empirico de los antibioticos dirigidos a este patógeno. Sin embargo, el uso excesivo de antibióticos ha llevado a un aumento de las bacterias productoras de BLEE.

La capacidad de los profesionales de la salud para manejar las infecciones nosocomiales por Enterobacteriaceae ha disminuido durante la última década debido a la aparición y diseminación generalizada de fenotipos multirresistentes. ^{(11, 12)}

El objetivo que se planteo en este trabajo, fue determiner la resistencia antibiotica de Escherichia coli en urocultivos, segun la produccion de BLEE, en pacientes hospitalizados en un hospital III-1 EsSALUD. Chiclayo, Perú, en el año 2020.

El estudio

La investigacion es transversal, descriptiva - retrospectiva. La población total fue 360 pacientes adultos hospitalizados, con urocultivos positivos a E. coli, segun un reporte general de area de Microbiologia del hospital III 1 ESSALUD Lambayeque durante el año 2020.

Se estudiaron 126 urocultivos positivos a E. Coli, de los servicios de Geriatria, unidad de cuidados intensivos, medicina interna, oncologia y traumatologia, por la accecibilidad de obtener el antibiograma. El muestreo fue no probabilistico por coveniencia. Aclaramos que este tipo de muestra, no se ajustan a un fundamento probabilístico, es decir, no da la certeza que cada sujeto de estudio represente a la población de estudio

Los urocultivos positivos, con recuento de colonias mayor a 100 000 UFC/ml, fueron procesados para la identificación bacteriana, con equipo automatizado VITEK XL, y los criterios de la susceptibilidad antimicrobiana, fueron las pautas del Instituto de Estándares de Laboratorio Clínico (CLSI) M100. 30 edicion, 2020.

Los datos fueron procesados en el programa Excel y SPSS versión 25. Se utilizó estadística descriptiva mediante el cálculo de frecuencias absolutas y relativas de cada variable.

Hallazgos

Del 100% (88), de los aislamientos de E. coli productora de BLEE, el 71.6% correspondio al sexo femenino, y el 76.1% fueron mayores de 60 años (Tabla N° 1)

La resistencia de E. Coli, a los antibioticos de manera general, sin hacer diferencias en la produccion o no de BLEE. La ampicilina, ciprofloxacino, moxifloxacino, levofloxacino, cefazolina, ceftriaxona, trimetroprima/sulfametoxazol, ampicilina/sulbactam, , tuvieron una resistencia mayor del 70%. Cefotaxima, cefuroxima, cefepima, ceftazidima, aztreonam y tobramicina, tuvieron una resistencia de 50% a 70%. La gentamicina tuvo 43.4%. Los antibioticos, que tuvieron menos de 20% de resistencia, fueron: Piperacilina/tazobactam, nitrofurantoina, amicacina, meropenem, imipenem y ertapenem. Tigeciclina y colistina, tuvieron 0% de resistencia (Grafico N°1).

Gráfico 1 Resistencia antibiótica de Echericha coli, en urocultivos de pacientes hospitalizados en un hospital III-1 EsSALUD -Chiclayo Perú. 2020 

La E. coli, BLEE positivo, en orina tuvo una resistencia al 100% a ampicilina, cefuroxime, cefotaxima, y mas del 80% de resistencia para cefazolina, ceftriaxona, cefepima, ciprofloxacino, levofloxacino, ceftazidima, ampicilina/sulbactam, moxifloxacino. Resistencia mayor del 50% fueron para, aztreonam, trimetroprima/sulfametoxazol, tobramicina y gentamicina. Los antibioticos con 0% de resistencia fueron: Meropenem, ertapenem, tigeciclina y colistina. Con menos de 20% de resistencia fueron: La piperacilina/tazobactam, nitrofurantoina, imipenem y amicacina. La E. Coli BLEE negativo, mostro resistencia de 50% a 70%, para Trimetroprima/sulfametoxazol, ciprofloxacino, ampicilina y moxifloxacino. La resistencia entre 20% y 40% correspondio a la tobramicina, aztreonam, ampicilina/sulbactam y levofloxacino. Los antibioticos con 0% resistencia fueron: cefotaxima y cefuroxime, tigeciclina y piperacilina/tazobactam. Con menos de 20% de resistencia fueron: ceftriaxona, cefepime, gentamicina, cefazolina, ceftazidima, nitrofurantoina, meropenem, amicacina, imipenem y ertapenem (Grafico N° 2).

Gráfico 2 Resistencia antibiótica de Echericha coli en urocultivos, según producción de Betalactamasas de espectro extendido, de pacientes hospitalizados en un hospital III-1 EsSALUD -Chiclayo Perú. 2020 

La E. coli, en los hombres evidencio una resistencia de 100% a cefotaxima y cefuroxime.La resistencia entre 60% a 90% fue para ampicilina, ciprofloxacino, cefazolina, levofloxacino, moxifloxacino, trimetroprima/sulfametoxazol, ceftriaxona, cefepime, aztreonam, ampicilina/sulbactam y ceftazidime. La tobramicina 52.8% y la gentamicina 39%, los antibioticos con menos de 15% de resistencia fueron, nitrofurantoina, amicacina, piperacilina/tazobactam, imipenem, ertapenem y meropem. En mujeres, la E. coli evidencio una resistencia entre 60% a 90% a aztreonam, cefuroxime, cefotaxima, ceftazidime, ampícilina/sulbactam, cefepime, trimetroprima/sulfametoxazol, ceftriaxona, levofloxacino, ciprofloxacino, moxifloxacino, cefazolina y ampicilina. La tobramicina y gentamicina tuvieron 48.8% y 45.1% respectivamente, los antibioticos, con menos de 15% de resistencia fueron, piperacilina/tazobactam, amicacina, meropem, nitrofurantoina, imipenem y ertapenem (Grafico N° 3).

Gráfico 3 Resistencia antibiótica de Echericha coli en urocultivos, según sexo de pacientes hospitalizados en un hospital III-1 EsSALUD -Chiclayo Perú. 2020 

Discusión

En el Peru, la E. coli productora de BLEE, se viene incrementado de manera preocupante, en el 2011, en un programa de vigilancia multinacional en el que se evaluaron once países de América Latina, el Perú, reportó el 54% de E. coli productoras de BLEE ¹³. Diaz-Velasquez S. (2021) informo 68.75%, en pacientes ambulatorios de consultorios privados ¹⁴. Miranda J. 2019, en pacientes hospitalizados reporto 50.5% de E. coli productoras de BLEE ¹⁵, resultados semejantes al 69.8% encontrado en nuestro estudio. Un estudio en el hospital donde realizamos nuestro trabajo, reportó resultados similares, en los servicios de Medicina interna, Unidad de cuidados intensivos y Emergencia: 67.3%, 62.6% y 82.6%, respectivamente, de E. coli productoras de BLEE, en aislamientos, que se hicieron en muestras de Sangre, orina y secreciones ¹⁶.

Leistner R. en Alemania, 2015 reporto una cifra relativamente baja de 14.7% de E. coli en orina BLEE positivo ¹⁷. Jia P. 2021, en China, de 809 aislamientos, el 41% de E: coli, eran productoras de BLEE ¹⁸, porcentajes menores a lo encontrado en nuestro trabajo.

Las bacterias productoras de BLEE son capaces de romper el anillo betalactámico. Además, inhiben el mecanismo de acción de antimicrobianos como las penicilinas, aztreonam y cefalosporinas, incluso las de tercera y cuarta generación, excepto las cefamicinas ¹⁹. La E. coli utiliza diversos mecanismos de resistencia, uno de los más trascendentales es la producción de betalactamasas de espectro extendido ²⁰.

El 70.6% de los aislamienos de E. coli, fue en mujeres, cifra menor a 81.7% registrada por Miranda J. ¹⁵. El 71.6% de E. coli productoras de BLEE, correspondieron a las mujeres, resultados similares al 79.5% y 75.3%, reportados por Diaz - Velasquez S. 2021¹⁴ y Calle A, 2017 respectivamente ²¹. Sin embargo, Tejada-Llacsa P. ²² y Tamayo 2021 ²³ informaron resultados diferentes como 29.3% y 94.2% respectivamente de E. coli BLEE positivo en mujeres.

En nuestro estudio el 76.1% de E. coli BLEE positivo, correspondio a los mayoes de 60 años, porcentaje superior a lo encontrado por Castillo-Tokumori F. ²⁴⁾ y TejadaLlacsa P. ²² quienes reportaron 49.3% y 35.2% respectivamente, en población mayor de 65 años. Sin embargo Rodriguez S. Uruguay, 2018 ²⁵, encontro 43.2% de E. coli BLEE positive en pacientes mayores de 40 años.

Nuestros resultados evidencian, que los antibioticos que tuvieron una resistencia por debajo del 20% para la E. coli en urocultivo, fueron La piperacilina/tazobactam, nitrofurantoina, amicacina, meropenem, imipenem y ertapenem, con una resistencia de 11.1%, 7%, 6.2%, 3%, 2.3% y 0.8% respectivamente. Los antibioticos con cero resistencia fueron la tigeciclina y la colistina. Dos estudios en el mismo hospital, Fernández-Mogollón J. 2014, reporto una resistencia menor del 5% para imepenem y ertapenem y menor del 15% para amicacina en los servicios de Medicina interna, Unidad de cuidados intensivos y Emergencia, en aislamientos, que se hicieron en muestras de sangre, orina y secreciones ¹⁶. Sosa-Campos JM, 2018, si bien el estudio de resistencia antibiotica de E. coli, fue en niños menores de 15 años, la resistencia encontrada fue menor para amicacina, Nitrofurantoina, Piperacilina/Tazobactam, con 1,96%, 3,92%, 4,55% respectivamente, y mayor para meropenem con 6,25% de resistencia, en relacion a nuestros resultados ²⁶.

Morales-Espinosa R, 2020 Mexico ²⁷, en pacientes ambulatorios, tuvo resultados similares con los antibioticos ertapenem 3.8%; imipenem 2.2%; meropenem 4.3%; piperacilina + tazobactam 16,9%; tigeciclina 0.4%; amikacina 0%. Mientras que Jena J. India 2017 ²⁸, los antibioticos con menos del 20% de resistencia fueron, Colestina 3.89% y Immepenem 14.28%. Nemirovsky C. Argentina 2020 ²⁹, encontro, E. coli aisladas en urocultivos, en ITU no complicadas, con resistencia menor del 20% a la cefazolina 8.7%, nitrofurantoina 0.6% y a la fluroquinolonas 9.6%. Beltran A. España 2020 ³⁰, que no incluyo carbapenemicos, los antibioticos con menos del 20% de resistencia fueron, Fosfomiicna 3%, nitrofurantoina 1%, Piperazina Tazobactam 5%, Cefotaxima 16%, gentaminician 17%. En Uruguay, Rodriguez S, 2018 ²⁵, encontro que la resistencia antibiótica menor del 20%, de la E. coli en ITU, fue para amicacina 2%, Tigeciclina 0.2%, Ertapenem 0.8%, Meropenen 1.1%, estos antibioticos se repiten en la mayoria de los resultados presentados incluyendo el nuestro.

Según el Consenso Argentino Intersociedades de Infección Urinaria 2018-2019, para la seleccion de un antibiotico para el tratamiento de la ITU, se debe considerar, que las tasas de resistencia no deberían superar el 20% para las ITU bajas y el 10% para las pielonefritis ²⁹. La Sociedad de Enfermedades Infecciosas de América, recomienda evitar utilizar empíricamente antibióticos, cuando la resistencia de las bacterias excede el 20% ³¹. Es relevante señalar, que nuestros resultados, evidencian que la E. Coli BLEE positivo, tuvo una resistencia meñor del 20% en ocho antibioticos: Meropenen, ertapenem, tigeciclina y colestina con 0% de resistencia, y piperacilina/tazobactam, nitrofurantoina, amicacina, imipenem, con 16.7%, 6.2%, 5% y 1% respectivamente. Sin embargoo, la E. Coli BLEE negativo, mostro catorce antibioticos, con resistencia menor del 20%: cefotaxima, cefuroxime, tigeciclina y piperacilina/tazobactam, con 0% de resistencia, y otros como, ceftriaxona, cefepime, gentamicina, cefazolina, ceftazidima, nitrofurantoina, meropenem, amicacina, imipenem y ertapenem. Si consideramos nuestro resultado de 69.8% de E. coli BLEE positivo y se estudio la susceptibilidad de 23 antibioticos, podemos decir que solo 8 (34.8%) de los antibioticos estudiados se pueden utilizar en terapias empiricas y 15 (65.2%) de los antibioticos segun la recomendaciones ^{(29, 31)} se deben considerar en nuestro medio el no uso, en tratamientos empíricos. Esto se refuerza si explicamos, que los ocho antibioticos con menos de 20% de resistencia a E. coli BLEE positivo son los mismos que tienen menos del 20%, cuando no se descrima la production BLEE por parte de E: coli, esto evidencia que cada dia, el uso clinico empirico de los antibioticos, se ve limitado cada vez mas.

En China, Jia P. ¹⁸ estudio la resistencia de E. coli en ITU, para 15 antibioticos, cuando no diferencio si las E. coli eran o no prdoductoras de BLEE, encontro ocho antibioticos, con resistencia menor del 4%: imipenem, colestina, ertapenem, amikacina, cefmetazole, nitrofurantoina, fosfomicina y cefaloperazone/Sulbactam. Cuando diferencio las E. coli BLEE positivo, para estos mismo antibioticos, aumento un poco mas del doble la resistencia, llegando el maximo de 8.4% para la fosfomiicina. Asi mismo, Gonzales-Rodriguez AO, Peru ³², en pacientes en asilo de ancianos, encontro que siete antibioticos, como Nitrofurantoina, amikacina, cefoxitima, amocilina/acido clavulánico, Piperazina/Tazobactam, imepenem y meropenem, tuvieron resistencia por debajo de 20%. Cinco de estos antibioticos son los mismos que encontramos en nuestro estudio, con menos del 20% de resistencia.

Para decidir la terapia empirica adecuada, es necesario conocer las bacterias mas comunes de las ITU, y sus patrones de susceptibilidad antibiótica de su comunidad y de los servicios hospitalarios. Es por ello que, considerando nuestros resultados y las recomendaciones expresadas anteriormente, ante la sospecha de ITU y espera del resultado del urocultivo, para el inicio de una terapia empirica, recomendamos el uso de los siguientes antibioticos: Meropenen, ertapenem, tigeciclina, colestina, piperacilina/tazobactam, nitrofurantoina, amicacina y imipenem. Nuestras conclusiones: En orina se aislo un alto porcentaje (69.8%) de E. coli productoras de BLEE, las mismas que se aislaron con mucha frecuencia (71.6%) en mujeres y en mayores de 60 años. Cuando no se considero la produccion de BLEE, la E. coli, mostro una resistencia menor del 20% a ocho antibioticos Piperacilina/tazobactam, nitrofurantoina, amicacina, meropenem, imipenem, ertapenem, tigeciclina y colistina. Sin embargo, cuando se diferencio la E. coli, productora de BLEE, presento para los mismo antibioticos, un resistencia menor del 20%. La E. Coli BLEE negativo, presento una resistencia menor del 20% a catorce antibioticos: cefotaxima y cefuroxime, tigeciclina, piperacilina/tazobactam, ceftriaxona, cefepime, gentamicina, cefazolina, ceftazidima, nitrofurantoina, meropenem, amicacina, imipenem y ertapenem. La E. coli, BLEE positivo, presento 0% de resistencia, a cuatro antibioticos: Meropenem, ertapenem, tigeciclina y colistina, mientras que la E. Coli BLEE negativo, presento 0% resistencia a cuatro antibioticos: cefotaxima y cefuroxime, tigeciclina y piperacilina/tazobactam.

Este trabajo tiene algunas limitaciónes. Primero, no se estudiaron todos los urocultivos positivos a E. Coli, en el periodo de la investigacion, dado que se estudiaron los urocultivos de cinco servicos médicos a cuyos antibiogramas se pudieron acceder. Segundo, los datos son de servicios de hospitalarios de un nivel III, de pacientes de patologías infecciosas complejas, por ello nuestras conclusiones del estudio no se puedan inferenciar a otros centros hospitalarios de menor nivel. Por ultimo, no se trabajo con datos clínicos, que podrían haber potenciado la información obtenida.