Introducción

Definimos como infección fúngica invasiva (IFI) aquellas infecciones causadas por hongos que pueden amenazar la vida. Las infecciones fúngicas invasivas tienen una incidencia baja; pero tasas de mortalidad elevadas, superiores al 50 %. El diagnóstico de IFI Probado se basa en la presencia de hemocultivo o cultivo de un lugar estéril positivo, el cual es obtenido por procedimientos estériles y está asociado a signos clínicos o radiológicos de enfermedad infecciosa ^1-4.

Estudios realizados en Estados Unidos de Norteamérica (USA) y en Europa en pacientes críticos, ingresados a unidades de cuidados intensivos (UCI) informan una frecuencia del 15.9 al 19 % de hongos diagnosticados con cultivos de diversas muestras biológicas siendo el más frecuente el hemocultivo. De estos el 23 % desarrollaron shock séptico registrando una mortalidad que va desde 54 % al 68 %. La cándida albicans fue el hongo más frecuente en este grupo de pacientes, con frecuencias que van del 52 al 57%. La terapia más frecuente utilizada fue el fluconazol a pesar de ir mostrando en los últimos años un incremento en su resistencia ^5-12.

En Latinoamérica encontramos que la frecuencia de candidemia es de 3 a 15 veces más que en USA y Europa. Estudios realizados en pacientes críticamente enfermos no neutropénicos, ingresados a unidades de cuidados intensivos ubicados a 2.640 metros sobre el nivel del mar (msnm), encontraron una frecuencia de hongos del 7.1 % con una prevalencia del 1.4 % en diversos cultivos, especial hemocultivos. El hongo más frecuente fue la Cándida albicans (56%). En los últimos años se registra una tendencia al incremento de las IFI, tanto para Cándida Albicans como para No Albicans. Las Cándida No albicans más frecuentes fueron cándida tropicalis, cándida parapsilosis y cándida glabrata ^13-15

El shock séptico es una subcategoría de la sepsis, en la que las alteraciones circulatorias y del metabolismo celular aumentan la mortalidad. Se caracteriza por hipotensión o requerimiento sostenido de vasopresores para mantener una presión arterial media (PAM) ≥ 65 mmHg y un lactato sérico mayor de 2 mmol/L ¹⁶. Paciente critico es aquel que presenta disfunciones orgánicas que ponen en riesgo momentáneo o continuo de muerte pero con capacidad de recuperación. Se considera residente de la altitud aquel poblador que reside en la altitud por encima de los 1,500 msnm por más de un año en forma continua ^17,18.

A nivel mundial y en especial en Latinoamérica se han publicado algunos estudios realizados en unidades de cuidados intensivos por encima de los 1,500 msnm, pero no hemos encontramos estudios realizados en pacientes adultos no neutropénicos que hallan ingresado a una unidad de cuidados intensivos por shock séptico, ubicados en altitudes por encima de los 3,000 msnm. Deseamos cubrir este vacío en el conocimiento y determinar si existen diferencias con los reportes realizados a nivel del mar. Haremos un seguimiento de varios años, con una muestra adecuada, lo cual nos permitirá extrapolar y generalizar nuestros resultados a la sociedad latinoamericana de los andes ubicados por encima de los 3,000 msnm. Con este propósito ejecutaremos la investigación en la unidad de cuidados intensivos del “Hospital Nacional Ramiro Priale Priale. Junin-EsSalud”, ubicado en la ciudad de Huancayo a 3,250 metros de altitud ¹⁹

Los resultados obtenidos de nuestros estudios permitirán conocer que hongos son los responsables de la infección fúngica invasora y su susceptibilidad lo cual ayudará a iniciar un tratamiento empírico precoz, lo cual beneficiará a la sociedad al impactar en la disminución de la morbilidad y la mortalidad de los pacientes críticos de la altitud con shock séptico. Nuestro estudio descriptivo y retrospectivo pretende ser el inicio de una línea de investigación dentro de la medicina en la altitud que se debe continuar con nuevas formas de investigación de tipo analíticas prospectivas.

Nuestros Objetivos son: En los pacientes críticos de la altitud con shock séptico a) Describir las características de la infección fúngica invasiva, b) Señalar la evolución de la frecuencia de la infección fúngica invasiva c) Identificar la sensibilidad a los antimicóticos de los hongos responsables de la infección fúngica invasiva y d) Comparar nuestros resultados con las ya publicadas a nivel del mar.

El estudio

Estudio observacional, descriptivo, retrospectivo y transversal. Se estudiaron los resultados de los hemocultivos recolectados de los pacientes mayores de 18 años residentes de la altitud que ingresaron a la Unidad de Cuidados Intensivos del Hospital Nacional Ramiro Priale Priale - EsSalud ubicado en la ciudad de Huancayo de la Región Junín-Perú, a 3,250 metros de altitud con una presión barométrica de 535 mmHg durante un periodo de 7 años (2012-2018). La recolección de los datos se llevó a cabo durante el segundo semestre del año 2019.

Criterios de inclusión: a) Residente de la altitud mayor de 18 años con diagnóstico de Shock Séptico que ingreso a la unidad de cuidados intensivos del Hospital Nacional Ramiro Priale Priale, Huancayo, al cual se le tomo muestra de cultivos antes o durante el ingreso a la unidad de cuidados intensivos antes del inicio de antimicóticos y b) IFI “probado” sustentado en: Hemocultivo positivo para IFI, Obtención de la muestra con procedimiento estéril y signo clínico relacionado a enfermedad infecciosa (shock séptico).

Criterios de exclusión: a) Informes de cultivos sin fecha, tipo de muestra, u organismo aislado. b) Paciente neutropénico u oncológico. c) Paciente con cultivo bacteriano positivo d) Paciente con diagnostico asociado de shock diferente al séptico y e) Paciente con diagnóstico de infección fúngica con muestra única en orina, tracto respiratorio bajo o catéter venoso central no asociado a hemocultivo positivo.

La Muestra con la cual se trabajo estuvo representado por la totalidad de informes de los hemocultivos. El tamaño de la muestra calculada fue de 101 y fue determinado con una población asegurada para “EsSalud” en la Región Junín de 381,530 que el promedio de ingresos a la “UCI” por año fue 352, que el shock séptico asociado a infección fúngica invasiva tiene una prevalencia del 1.4 % y una incidencia del 7.1 %, con un nivel de confianza del 95% y precisión del 5% ^13-15 Se utilizo Muestreo no probabilístico de casos consecutivos.

No hemos encontrado referencias de estudios que describan las características de la infección fúngica invasiva responsable del shock séptico en pacientes críticos residentes de la altitud por encima de los 3,000 msnm en el Perú, Deseamos cubrir este vacío en el conocimiento y determinar si existen diferencias con los reportes realizados a nivel del mar. Hicimos un seguimiento de varios años, con una muestra adecuada, lo cual nos permitirá extrapolar y generalizar nuestros resultados a la sociedad latinoamericana de los andes ubicados por encima de los 3,000 msnm.

El procedimiento de recolección de la muestra se inició con la identificación y confirmación de los casos con el diagnostico de shock séptico, En las historias clínicas elegidas se buscarán los que tengan los informes de resultados de hemocultivos positivos para hongos y estudio de sensibilidad para antimicóticos según los criterios descritos solicitado y obtenido antes de iniciar antimicóticos.

Se obtendrá los permisos institucionales correspondientes que nos permitan acceder a los datos de las historias clínicas y los resultados de laboratorio. El estudio no genera riesgos en los pacientes porque se basará en el análisis retrospectivo de informes de resultados de laboratorio, no se tendrá contacto directo con los pacientes motivo por el cual no fue necesario ningún consentimiento informado. Utilizaremos un sistema de codificación de las historias clínicas y de los resultados de laboratorio que asegure la confidencialidad y anonimato que no permita identificar a los sujetos que ingresen al estudio. El presente estudio se someterá al cumplimiento de las condiciones éticas vigentes tales como su aprobación por los respectivos comités de ética en investigación del Hospital Nacional Ramiro Priale Priale y de la facultad de medicina humana de la Universidad Peruana los Andes y la vigilancia de la confidencialidad de los datos de los participantes. También someteremos el proyecto al programa “Turnitin” para descartar la posibilidad de plagio.

Se verificará la normalidad de las variables a estudiar usando métodos gráficos y estadísticos (shapiro wilks y Kolmogorov Smirnov). Las variables con normalidad serán analizadas con sistemas paramétricos (media y desviación estándar). Las variables sin normalidad serán analizadas con sistemas no paramétricos (mediana y rangos). Las variables cualitativas categóricas fueron analizadas utilizando frecuencias y porcentajes. Se utilizará el programa estadístico STATA 14 oficial.

Hallazgos

Se recolectaron 1,734 cultivos de pacientes con shock séptico. Se excluyeron 1,212 con resultados de bacterias, 304 por muestra repetida, 95 con resultados con coexistencia de bacterias y hongos, quedando al final 123 muestras con diagnóstico de “IFI” probado. Del 2012 al 2018 se observó un incremento de los hemocultivos positivos para hongos de 3.5 veces. Hay una proporción mayor del sexo femenino, con una mediana de 74 años. Siendo más frecuente las infecciones fúngicas invasivas en el grupo etario del adulto mayor. Del total de muestras de los pacientes que ingresaron a Uci por shock séptico las bacterias gramnegativas representan 52.88%, las bacterias grampositivas 37.9 % y los hongos 9.22 %. Del total de las IFI, La cándida albicans fue la más frecuente 79.67 %. Las muestras asociadas a los hemocultivos positivos más frecuentes provenían de la vía urinaria (56.91 %), tracto respiratorio inferior (aspirado traqueal y bronquial) (32.52 %), torrente sanguíneo (3.25 %), catéter venoso central (3.25 %), liquido peritoneal (2.44 %), liquido cefalorraquideo (0.81 %) y liquido pleural (0.81 %) (Tabla 1).

Figura 1 Evolución de la infección fúngica invasiva en los pacientes críticos de la altitud con shock séptico. 

Las infecciones fúngicas invasivas se incrementaron, observándose un aumento de 3.6 veces para candida albicans y de 2.6 veces para candida no albicans. (Figura 1).

Candida Albicans mostro una sensibilidad mayor al 90 %. Voriconazol (97.96%), Anfotericina B (96.94%) y Fluconazol (94.90%). Candida Krusei y Candida Dubliniensis mostro una adecuada sensibilidad solo para Voriconazol (100%) (Tabla 2).

Discusión

Los principales hallazgos encontrados fueron: a) Incremento en el número de IFI. b) Cándida albicans era el hongo más frecuente y c) Cándida albicans era sensible a voriconazol, anfotericina B y fluconazol.

Al describir las características de la infección fúngica invasiva encontramos: Una proporción mayor del sexo femenino, cuando los antecedentes indicaban que la mayor proporción son hombres. Explicamos esto por nuestro elevado número de infecciones urinarias, que pueden ser el primer signo de infección sistémica y asociarse posteriormente a hemocultivos positivos para IFI. La colonización vaginal, la edad avanzada, diabetes e inmunosupresiones propias del paciente critico son factores de riesgo para el incremento de infecciones por cándida en la vía urinaria ^21-23. Que las infecciones fúngicas invasivas reportados fueron más frecuentes en el grupo etario del adulto mayor, con una mediana de 74 años. Si bien el grupo etario es el mismo reportado en otros estudios, nuestro promedio es mayor, lo cual explicamos por una mayor expectativa de vida y longevidad de los pobladores de la altitud ^12,24,25. Del total de muestras de los pacientes que ingresaron a Uci por shock séptico las bacterias gramnegativas representaron 52.88%, las bacterias grampositivas 37.9 % y los hongos 9.22 %. Nuestra frecuencia de infección por hongos se encontraron en los rangos (5.6 a 19 %) descritos en otros estudios ^5-7,26-28. Del total de las IFI, La cándida albicans era la más frecuente 79.67 %. Similar a la totalidad del resto de estudios anteriores, sin embargo nuestra proporción era mayor a los rangos reportados (hasta 57 %). ^5,8,9,24,29. Diversos estudios mostraron un incremento en la frecuencia de las IFI por Candida No Albicans relacionados a etapas avanzadas y peligrosas de las IFI, al cual todavía no llegamos ^30,31 y que las muestras asociadas a los hemocultivos positivos más frecuentes procedían de la vía urinaria (56.91 %), tracto respiratorio inferior (aspirado traqueal y bronquial) (32.52 %), torrente sanguíneo (3.25 %), catéter venoso central (3.25 %), liquido peritoneal (2.44 %), líquido cefalorraquídeo (0.81 %) y liquido pleural (0.81 %). Esta colonización multifocal es frecuente en los pacientes críticos con una puntuación de Cándida score > 3 los cuales debían recibir terapia antifúngica ³².

La evolución de la frecuencia de la infección fúngica invasiva del 2012 al 2018 mostraba un incremento de los hemocultivos positivos para hongos en general de 3.5 veces. Solo para cándida albicans de 3.6 veces y 2.6 veces para cándida no albicans. Lo cual coincidía con la tendencia mundial y en especial con Latinoamérica que en las últimas décadas reportaba elevación de las IFI tanto para Cándida Albicans como para Cándida no Albicans. ^13,14,32-35

Candida Albicans mostraba una sensibilidad mayor al 90 %. voriconazol (97.96%), anfotericina B (96.94%) y fluconazol (94.90%). Se ha informado el incremento de la resistencia a fluconazol lo cual no es nuestro caso, este antimicótico aún era elegible. ^8,24,29 Candida Krusei y Candida Dubliniensis mostro una adecuada sensibilidad solo para Voriconazol (100%).

Por lo antes descrito, logramos señalar que en nuestra unidad de cuidados intensivos localizado una altitud mayor a 3,000 “msnm” hemos encontrado una mayor frecuencia en el sexo femenino, un promedio de edad mayor, no hemos evidenciado un incremento de la Candida No Albicans y en el manejo hemos podido continuar con el uso del Fluconazol que mostraba aun una buena sensibilidad a diferencia con lo reportado a nivel del mar.

Utilizamos un “método de precisión” basado en estrictos criterios de inclusión derivados de definiciones internacionales validados, para la infección fúngica invasiva usamos las definiciones de la “EORTC/MSGERC” ^2,3 y para shock septico las de “The Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock” ³⁵ y con un muestreo no probabilístico de casos consecutivos, aseguramos una adecuada proporción de exámenes para el análisis final acorde con la muestra calculada, impedimos el sesgo de selección y certificamos la representatividad de nuestra muestra.

Usamos un “método de estandarización” sustentado en una metodología unificada de obtención de los datos retrospectivos para disminuir la posibilidad de los sesgos de medición. Para impedir los sesgos de confusión, manejamos criterios de exclusión apoyado en un “método de restricción” estricto, que evito el ingreso de datos de mala calidad. No identificamos dificultades temporales, poblacionales o espaciales, que limiten el progreso de la investigación. Pudimos tener un sesgo de información, ya que usamos datos ya recolectados y consignados en las historias clínicas, si bien el análisis es retrospectivo la inclusión se hizo de manera prospectiva por lo cual consideramos que este sesgo fue mínimo, ya que, los equipos y personal que los tomó estuvieron calibrados y entrenados en forma similar.

Los resultados de nuestro estudio descriptivo trasversal podríamos extrapolar a otras “UCIs” de los andes localizados por encima de los 3,000 “msnm” en pacientes residentes de la altitud que cursan con shock séptico ya que se ha realizado durante un periodo de 07 años en un hospital ubicado a 3,250 “msnm”. La relevancia de nuestro estudio es sostenida en la caracterización de las infecciones fúngicas invasivas de una “UCI” situado en la altitud, con una adecuada muestra, con resultados de una común problemática; el incremento de infecciones fúngicas invasivas como causa de shock séptico difirió en algunos aspectos a lo reportado a nivel del mar.

En conclusión: 1) Las infecciones fúngicas invasivas asociadas a shock séptico fueron causadas en mayor proporción por cándida albicans 2) Se evidencio un incremento progresivo en la frecuencia de las infecciones fúngicas invasivas en los 7 años reportados. 3) Existe una adecuada sensibilidad a los antimicóticos y 4) Encontramos diferencias entre lo reportado mundialmente y lo reportado por nosotros a una altitud mayor a los 3,000 msnm, tales como una mayor frecuencia del sexo femenino, un promedio de edad mayor y aun una buena sensibilidad al Fluconazol.

Recomendamos: 1) Tomar en cuenta estos resultados para elegir empíricamente los antimicóticos frente a un paciente con shock séptico asociado a infección fúngica invasiva y 2) Confirmar nuestros resultados con otros estudios analíticos prospectivos para determinar la influencia de la altitud.