SIMPOSIO PREECLAMPSIA, VIEJO PROBLEMA AÚN NO RESUELTO: CONCEPTOS ACTUALES

 

Actualización en la fisiopatología de la preeclampsia

Pathophysiology of preeclampsia: update

 

Luis Martín Gómez Carbajal ^1,2

1 Médico Asistente, División de Medicina Materno-Fetal, Departamento de Gíneco-Obstetricia, University of Tennessee Health Science Center, Memphis, Tennessee, EE UU.
² Director de las Clínicas de Alto Riesgo, University of Tennessee Health Science Center, Memphis, Tennessee, EE UU.

 

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RESUMEN

La preeclampsia constituye una de las complicaciones más frecuentes y a la vez más serias de la gestación y contribuye de manera significativa a la mortalidad materna y perinatal. No obstante los avances en el estudio de la preeclampsia, aún no está del todo esclarecido su mecanismo fisiopatológico. En este capítulo, intentamos revisar nuevas teorías propuestas acerca de su fisiopatología. Los aspectos genéticos y angiogénicos serán revisados en otros capítulos de este simposio.

Palabras clave: isquemia placentaria, disfunción endotelial, óxido nítrico, estrés oxidativo, estrés del retículo endoplásmico, Chlamydia pneumoniae, fetuína-A.

 

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ABSTRACT

Preeclampsia is one of the most frequent and serious disorders of pregnancy. It is a significant contributor of maternal and perinatal mortality worldwide. An important amount of research has been devoted in the research of preeclampsia in the recent years; nonetheless, its pathophysiology is yet to be completely understood. In this review, we will discuss new proposed theories on the pathophysiology of preeclampsia. Genetic and angiogenic aspects of preeclampsia will be reviewed elsewhere in this issue.

Keywords: placental ischemia, endothelial dysfunction, nitric oxide, oxidative stress, endoplasmic reticulum stress, Chlamydia pneumoniae, fetuin-A.

 

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INTRODUCCIÓN

La preeclampsia, definida como hipertensión arterial que usualmente debuta (o agrava la hipertensión pre-gestacional) a las ≥20 semanas de embarazo, es un síndrome inducido por la gestación.

A pesar de avances en la fisiopatología y manejo, la preeclampsia sigue afectando hasta 7% de todos los embarazos, y es una de las principales causas de mortalidad materna y perinatal en países en desarrollo y desarrollados^(1-8).

Factores de riesgo

En la tabla 1 se señala los factores de riesgo relacionados a la preeclampsia. La probabilidad de preeclampsia con manifestaciones severas aumenta de manera sustancial en mujeres con historia de preeclampsia, diabetes mellitus, insuficiencia renal crónica, síndrome de anticuerpos anti fosfolípidos, obesidad, hipertensión crónica o embarazo múltiple.

 

 

La preeclampsia usualmente es más frecuente en primigrávidas. Es probable que por un mecanismo inmune, la futura madre ‘aprenda’ a tolerar los antígenos paternos presentes en el líquido seminal; la exposición limitada al esperma contribuiría como factor de riesgo para que la paciente desarrolle preeclampsia (tabla 1)⁽¹⁹⁾. Ello explicaría por qué las mujeres con exposición limitada al esperma (primer coito y embarazo, embarazo tras inseminación artificial, multíparas que cambian de pareja) presenten mayor riesgo de preeclampsia⁽¹⁹⁾.

Los varones que han engendrado un embarazo complicado con preeclampsia constituyen factores de riesgo para que una nueva pareja desarrolle preeclampsia en una futura gestación (genética paterna)⁽¹⁵⁾.

La preeclampsia se puede presentar en grupos familiares, lo cual sugiere un componente genético⁽²⁰⁾. En estudios en gemelos, se estima que en 22% a 47% ‘se puede heredar’ la preeclampsia⁽²¹⁾. Estudios previos han demostrado asociaciones significativas entre preeclampsia y variantes del ADN en la cadena alfa 1 del colágeno (COL1A1), interleuquina-1 alfa (IL1A)⁽²²⁾, mutación del factor V Leiden, mutaciones de la sintetasa del óxido nítrico endotelial, antígeno leucocitario humano y de la enzima convertidora de angiotensina⁽²³⁾.

Avances significativos en la comprensión de la preeclampsia

A continuación describiremos una actualización de los mecanismos recientemente asociados con la preeclampsia. Los aspectos angiogénicos y genéticos serán abordados en otros segmento de este simposio.

Se postula que la preeclampsia, sobre todo la de inicio temprano en el embarazo, se desarrolla en dos estadios^(4,24-28). El primer estadio (antes de las 20 semanas) involucra una pobre invasión placentaria en el miometrio y la vasculatura uterina; es este estadio no hay manifestaciones clínicas.

El segundo estadio se manifiesta por las consecuencias de la pobre placentación, provocado por la relativa hipoxia placentaria y la hipoxia de reperfusión, lo cual resulta en daño al sincitiotrofoblasto y restricción del crecimiento fetal. El eslabón entre la hipoxia placentaria relativa y el síndrome clínico materno incluye una cascada de mecanismos secundarios incluyendo el desbalance entre factores pro-angiogénicos y anti-angiogénicos, estrés oxidativo materno, y disfunción endotelial e inmunológica^(4,27).

Implantación anormal y vasculogénesis

Una de los mecanismos principales en la patogenia de la preeclampsia es el de la insuficiencia placentaria debida a una remodelación deficiente de la vasculatura materna de perfusión en el espacio intervelloso. En un embarazo normal, el citotrofoblasto fetal invade las arterias uterinas espirales maternas reemplazando el endotelio, y las células se diferencian en citotrofoblastos ‘endotelioides’⁽²⁹⁾. Este proceso complejo resulta en la transformación de vasos sanguíneos de pequeño diámetro y alta resistencia vascular en vasos de baja resistencia y alta capacitancia, asegurando así una distribución adecuada de la sangre materna a la unidad útero-placentaria en desarrollo. En la paciente predestinada a desarrollar preeclampsia, defectos en este proceso de transformación vascular aún no del todo comprendidos conducen a una entrega inadecuada de sangre a la unidad útero-placentaria en desarrollo e incrementa el grado de hipoxemia y estrés oxidativo y del retículo endoplásmico.

Los mecanismos exactos responsables de la invasión trofoblástica y remodelación vascular defectuosas no están del todo claros; sin embargo, recientes investigaciones permiten entender mejor los mecanismos anteriormente mencionados^(4,24-28). Recientemente, investigadores han mostrado evidencia que la señalización NOTCH (NOTCH es una proteína transmembrana que sirve como receptor de señales extracelulares y que participa en varias rutas de señalización con el cometido principal de controlar los destinos de la célula) es vital en el proceso de invasión del trofoblasto y remodelación vascular. La ausencia de NOTCH2 se asociaría con reducción del diámetro vascular y afectaría la perfusión placentaria. Además, los investigadores demostraron en modelos de preeclampsia que los citotrofoblastos endovasculares y perivasculares carecían de JAG1 (que es un ligando del NOTCH2)⁽³⁰⁾.

Otros estudios sugieren que la variabilidad en los genes del sistema inmune que codifican las moléculas del complejo de histocompatibilidad y de los receptores de las células asesinas naturales puede afectar la placentación⁽³¹⁾. Así, ciertos tipos de combinaciones entre moléculas del complejo de histocompatibilidad y genes de receptores de las células asesinas naturales se correlacionan con el riesgo de desarrollar preeclampsia, aborto recurrente y restricción del crecimiento fetal.

Activación y disfunción endotelial

El endotelio vascular materno en la paciente predestinada a desarrollar preeclampsia es objeto de variados factores que se generan como consecuencia de hipoxia e isquemia placentaria^(4,27,32). El endotelio vascular tiene roles importantes, incluyendo el control del tono de la capa de músculo liso a través de la liberación de factores vasoconstrictivos y vasodilatadores, así como la liberación de diferentes factores solubles que regulan la anticoagulación, y funciones antiplaquetarias y fibrinolíticas. Se ha encontrado alteraciones de la concentración en la circulación de muchos marcadores de disfunción endotelial en mujeres que desarrollan preeclampsia^(4,27,32). Esto sugiere que la preeclampsia es un desorden de la célula endotelial. El hecho que esta disfunción endotelial se pueda demostrar antes que la preeclampsia se desarrolle floridamente apoya esta teoría.

El estado materno influye la respuesta endotelial a factores derivados de la isquemia e hipoxia placentaria en la preeclampsia. Hay evidencia de que la obesidad incrementa el riesgo de preeclampsia. Un índice de masa corporal mayor de 39 incrementa en 3 veces el riesgo de preeclampsia⁽³³⁾. Los mecanismos que explican la influencia de la obesidad en la preeclampsia no están del todo elucidados.

Existe la teoría del rol protector de la endotelina tipo A (ETA), antagonista de la endotelina-1 (poderoso vasoconstrictor), en la preeclampsia. Una variedad de factores angiogénicos (sFlt-1, AT1AA, TNF-α) antagonizan la acción de ETA^(34,35). En otros capítulos en esta edición se detalla con amplitud la influencia de factores angiogénicos en la fisiopatología de la preeclampsia.

Oxido nítrico

El óxido nítrico (NO) es un regulador importante de la presión arterial. La producción de NO está incrementada en el embarazo normal y probablemente relacionada a la vasodilatación fisiológica del embarazo. Se ha postulado que la deficiencia de NO predispondría la ocurrencia de preeclampsia. La inhibición crónica de NO sintetasa en ratas preñadas produce hipertensión asociada con vasoconstricción renal y periférica, proteinuria, restricción del crecimiento intrauterino y morbilidad fetal, de manera similar a los hallazgos presentes en preeclampsia⁽²⁷⁾. Sin embargo, es todavía controversial el concepto de reducción en la producción de NO en la preeclampsia; esto es debido a la dificultad en medir la actividad y producción de NO en la práctica clínica.

Estrés oxidativo y estrés del retículo endoplásmico

Se ha encontrado una concentración incrementada de muchos marcadores de estrés oxidativo en la preeclampsia, como los peroxinitritos^(36,37). La concentración de peroxinitritos en el endotelio vascular es mucho más elevada en mujeres con preeclampsia que en aquellas con embarazos normales, lo cual coincide con concentraciones disminuidas de superóxido dismutasa y NO sintetasa⁽³⁸⁾. También hay evidencia de estrés oxidativo incrementado en modelos de hipertensión en roedores, lo que sugiere un lazo entre la hipoxia e isquemia placentaria, con la producción de sustancias oxígeno reactivas⁽²⁷⁾. El uso de antioxidantes como vitamina C y vitamina E no tiene efecto beneficioso en la prevención o tratamiento de preeclampsia⁽³⁹⁾. Sin embargo, el uso de tempol (mimético de la superóxido dismutasa) atenúa la respuesta hipertensiva del estrés oxidativo. De la misma manera, el uso de apocinina (inhibidor la nicotinamida adenina dinucleótido fosfato oxidasa) también atenúa la hipertensión arterial en modelos roedores⁽²⁷⁾. Está por determinar si la producción de sustancias oxígeno reactivas es la causa primaria o secundaria de la preeclampsia.

También, parece haber un exceso del estrés del retículo endoplásmico en mujeres que desarrollan preeclampsia en el embarazo temprano⁽⁴⁰⁾. El estrés del retículo endoplásmico activa un número de señales que buscan restaurar la homeostasis. Se ha propuesto que este mecanismo homeostático falla y que se activan vías apoptóticas que alteran la función placentaria en mujeres que desarrollan preeclampsia⁽⁴⁰⁾. Además, concentraciones bajas de manera crónica del estrés del retículo endoplásmico durante el segundo y tercer trimestres pueden derivan en restricción del crecimiento asociado a preeclampsia. Por otro lado, altas concentraciones de estrés del retículo endoplásmico conduce a la activación de vías proinflamatorias que pueden contribuir a la activación del endotelio materno.

Hemoxigenasa

Se ha postulado que el gen de respuesta de estrés, hemoxigenasa-1 (HO-1) y su producto catalítico, monóxido de carbono, estarían involucrados como factores protectores en la patogénesis de la preeclampsia⁽⁴¹⁾. El bloqueo genético o farmacológico de HO-1 en modelos animales induce manifestaciones clínicas parecidas a la preeclampsia⁽⁴¹⁾. HO-1 y sus derivados catalíticos brindarían protección contra la progresión hacia la preeclampsia al interferir en los mecanismos en que la hipoxia placentaria induce hipertensión^(42-44). Así, de manera curiosa se sabe que la combustión de productos del tabaco, como el monóxido de carbono, reduce el riesgo de preeclampsia en más de 35%⁽⁴³⁾. Además, el daño celular en la vellosidad placentaria inducido por el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) puede prevenirse al incrementar la expresión de la actividad de HO1⁽⁴²⁾. Las vías de la hemoxigenasa también inhiben la liberación de la forma soluble fms de tirosina quinasa-1 (sFlt-1) en modelos in vitro⁽⁴⁴⁾. La inducción de HO-1 o la administración crónica de metabolitos de la HO-1 mejoran la hipertensión en variados modelos animales de hipertensión debida a factores regulatorios similares a los observados en mujeres con preeclampsia. La administración crónica de inductores de HO-1 (como el cloruro de protoporfirina de cobalto IX) o de moléculas liberadores de monóxido de carbono atenúa significativamente la hipertensión inducida por isquemia placentaria⁽⁴⁵⁾. Agentes farmacológicos como las estatinas estimulan la expresión de HO-1 e inhiben la liberación de sFlt-1, y potencialmente podrían tener un impacto positivo en el manejo de la preeclampsia que se presenta en el embarazo temprano.

Fetuína-A

La fetuína-A humana, conocida también como glicoproteína Heremans-Schmid alfa-2, es una glicoproteína circulante producida en cantidades elevadas en la vida fetal por varios tejidos, principalmente el hígado⁽⁴⁶⁾. Niveles elevados de fetuína-A han sido observados en pacientes con resistencia a la insulina y síndrome metabólico^(47,48). Se sabe que esta glicoproteína inhibe la actividad tirosina quinasa del receptor de insulina^(49-51). Como muchos factores de crecimiento que promueven la migración del trofoblasto en la vasculatura uterina materna, se unen a receptores que activan la tirosina quinasa^(52-56). Nuestro grupo de trabajo lanzó la hipótesis de que la fetuína- A inhibiría la actividad tirosina quinasa de los factores de crecimiento trofoblástico afectando la migración en el útero, resultando en una placentación defectuosa como la observada en preeclampsia⁽⁵⁷⁾. Utilizando modelos in vitro de células humanas del trofoblasto extravelloso, demostramos que niveles incrementados de fetuína- A afectaban la invasión trofoblástica, inclusive en presencia de factores estimuladores del crecimiento trofoblástico⁽⁵⁷⁾. Además, nuestro grupo demostró que el suero de pacientes embarazadas afectadas por preeclampsia tenía niveles más elevados de fetuína-A comparadas con pacientes que no desarrollaron preeclampsia⁽⁵⁷⁾.

Es posible que en un subgrupo de pacientes, las concentraciones elevadas de fetuína-A limiten la migración fisiológica del trofoblasto en la vasculatura uterina, predisponiendo al desarrollo de preeclampsia. Es posible también que estas pacientes con niveles elevados de fetuína-A que tuvieron preeclampsia en el embarazo presenten síndrome metabólico a largo plazo⁽⁵⁸⁾.

Daño en los podocitos

La proteinuria relacionada a la preeclampsia se debe al edema de la célula endotelial y a la disrupción del endotelio fenestrado en el podocito renal. Estudios en humanos han demostrado que la expresión de proteínas podocito-específicas está afectada severamente en la preeclampsia. Se ha encontrado expresión disminuida de las proteínas podocito-específicas nefrina, proteína glomerular epitelial 1 (GLEPP-1) y ezrina en secciones de tejido renal en mujeres con preeclampsia comparado con pacientes con presión normal o con hipertensión crónica pregestacional⁽⁵⁹⁾. Se ha observado la expresión disminuida de nefrina y sinaptopodina en tejido renal de pacientes que murieron debido a complicaciones de la preeclampsia, comparada con pacientes con presión normal que fallecieron por otras causas no relacionadas a la preeclampsia⁽⁶⁰⁾. La detección de podocitos y de productos podocitarios en orina (podocituria) sugiere que la patología relacionada al podocito es más seria de lo anticipada^(61-66).

La detección de podocina por métodos de tinción es más sensible y específica en el diagnóstico de preeclampsia al momento del parto que el uso de sinaptopodina, nefrina y pococalixina⁽⁶¹⁾. La podocituria aparece antes del inicio de proteinuria, y el número de podocitos se correlaciona directamente con el grado de proteinuria, lo que sugiere una relación causa-efecto entre la continua pérdida de podocitos y el inicio y severidad de la proteinuria⁽⁶⁷⁾.

Además de la utilidad de los podocitos como marcadores diagnósticos en preeclampsia, el daño a nivel de los podocitos afectaría la función renal a largo plazo en pacientes con historia de preeclampsia. Estas pacientes tienen un riesgo incrementado de albuminuria, daño renal crónico, y enfermedad terminal (figura 1)^(68-71). La podocituria se observa en pacientes con esclerosis glomerular focal segmentaria; esta lesión de esclerosis glomerular es similar a la que se presenta en mujeres con proteinuria persistente después de la preeclampsia⁽⁷²⁾.

 

 

Infecciones durante el embarazo

La infección temprana en el embarazo con el virus adeno-asociado tipo 2 (AAV-2), miembro de la familia de los parvovirus, induce disfunción placentaria⁽⁷³⁾. Midiendo anticuerpos IgM en el primer trimestre en una muestra aleatoria de pacientes embarazadas, nuestro grupo de trabajo demostró que los niveles de IgM contra AAV-2 se encontraban muy elevados en pacientes que luego desarrollaron preeclampsia, restricción del crecimiento fetal u óbito fetal (eventos obstétricos asociados con disfunción placentaria)⁽⁷³⁾.

 

 

Nuestro grupo también investigó los efectos de la infección por virus del papiloma humano (VPH) de alto riesgo (tipos 16 y 18) en el embarazo. En un modelo in vitro de células trofoblásticas del primer trimestre, la infección por VPH 16 o 18 se asoció con incremento de la apoptosis celular y disminución de la invasión trofoblástica⁽⁷⁴⁾. Si bien, la correlación clínica en nuestros experimentos con preeclampsia fue no significativa⁽⁷⁴⁾, un estudio retrospectivo reciente encontró que la infección por VPH de riesgo alto duplicaba el riesgo de preeclampsia⁽⁷⁵⁾. Actualmente, en la Universidad de Tennessee estamos conduciendo un estudio prospectivo que nos permita evaluar los efectos del VPH 16 y 18 en pacientes en pacientes de riesgo bajo y alto.

En las última dos décadas, numerosos reportes han asociado la infección por Chlamydia pneunomiae con aterosclerosis^(76-79). La aterosclerosis se caracteriza también por disfunción endotelial y humoral similar al observado en preeclampsia^(80,81). Nuestro grupo de trabajo postuló que la infección aguda por esta bacteria en estadios tempranos del embarazo induciría cambios fisiopatológicos en el trofoblasto y humorales en suero materno similares a los que se presentan en la preeclampsia. Usando modelos in vitro de células humanas del trofoblasto extravelloso, demostramos que Chlamydia pneumoniae era capaz de infectar la placenta, y que esta infección afectaba significativamente el grado de invasión trofoblástica⁽⁸²⁾. Se encontró el ADN de la bacteria más frecuentemente en placentas de pacientes que desarrollaron preeclampsia⁽⁸²⁾. En otros experimentos demostramos que pacientes con preeclampsia con manifestaciones severas (‘preeclampsia severa’) presentaban anticuerpos IgG contra Chlamydia pneumoniae, indicativo de infección bacteriana crónica; más aún, los niveles de citoquinas inflamatorias como interleuquina 8, proteína C-reactiva, TNF-alfa, proteína de choque térmico (HSP-60), se encontraron elevados tanto en suero materno de estas pacientes como en el medio celular de trofoblastos infectados con Chlamydia pneumoniae⁽⁸³⁾. En un reciente trabajo, nuestro grupo encontró que el uso de dosis bajas de aspirina protegía al trofoblasto de los efectos adversos de la infección aguda y crónica por Chlamydia pneumoniae, especialmente en lo que se refiere a la invasión trofoblástica y liberación de mediadores inflamatorios⁽⁸⁴⁾. Actualmente, estamos investigando el efecto protector de simvastatina en trofoblastos extravellosos infectados con Chlamydia pneumoniae, usando el mismo modelo in vitro mencionado anteriormente.

CONCLUSIONES

Pese al enorme progreso en la comprensión en la fisiopatología de la preeclampsia en la última década, existen aún muchas preguntas por contestar. El entendimiento de los mecanismos moleculares y celulares involucrados en los distintos estadios de este síndrome ayudará a ofrecer alternativas terapéuticas orientadas a bloquear estos mecanismos y controlar la preeclampsia de manera exitosa.

 

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Conflictos de interés: Ninguno.

Correspondencia:
Dr. Luis Martín Gómez Carbajal
Department of Obstetrics and Gynecology, University of Tennessee Health Science Center
853 Jefferson Avenue, Rout E102, Memphis, TN 38163, USA
lgomez2@uthsc.edu