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Revista Peruana de Ginecología y Obstetricia

On-line version ISSN 2304-5132

Rev. peru. ginecol. obstet. vol.63 no.2 Lima Apr./Jun. 2017

 

SIMPOSIO PREECLAMPSIA: ACTUALIZACIÓN

 

Exosomas placentarios y preeclampsia

Placental exosomes and preeclampsia

 

Eduardo Reyna-Villasmil1,a; Gabriel Mayner-Tresol2,b; Pedro Herrera-Moya3,b

1 Hospital Central "Dr. Urquinaona". Maracaibo. Venezuela.
2 Universidad Católica de Santiago de Guayaquil. Guayaquil. Ecuador.
3 Universidad Nacional Estatal de Milagro. Milagro. Ecuador.
a Médico especialista, Doctor en Ciencias Médicas
b Médico especialista y Docente

 


RESUMEN

El éxito del embarazo se asocia con una correcta placentación, esencial para el crecimiento y desarrollo del feto. El sincitiotrofoblasto en el embarazo normal produce y secreta una variedad de elementos necesarios para lograr este objetivo, entre ellos, los exosomas placentarios. Estos llevan proteínas citoplasmáticas y ligadas a la membrana y ácidos nucleicos que pueden reprogramar a las células receptoras. Dependiendo de sus interacciones con el sistema inmune pueden dividirse en inmuno-estimulantes o inmuno-supresores. La producción y secreción de exosomas placentarios inmunosupresores provoca un efecto protector en la unidad feto-placentaria. Aquellos aislados del plasma materno son activos in vitro y se incorporan a las células diana por endocitosis. Su efecto está regulado por factores que incluyen tensión de oxígeno y se correlaciona con la perfusión placentaria. La preeclampsia es un síndrome caracterizado una disminución del flujo sanguíneo útero-placentario asociado a una invasión trofoblástica alterada que puede conducir a hipoxia placentaria y disfunción endotelial, liberando materiales nocivos en la circulación, lo que ocasiona daños en la función endotelial. Se han reportado cambios en la liberación, concentración en plasma materno, composición y actividad de exosomas placentarios en asociación con la preeclampsia. En esta revisión se analiza el origen de los exosomas placentarios y cómo podrían estar involucrados en la fisiopatología de la preeclampsia.

Palabras clave. Exosomas; Preeclampsia; Placenta; Microvesículas; Disfunción endotelial.

 


ABSTRACT

The success of pregnancy is associated with a correct placentation that is essential for the growth and development of the fetus. In a normal pregnancy, the syncytiotrophoblast produces and secretes a variety of elements necessary to achieve this goal, among them placental exosomes. These carry cytoplasmic and membrane-bound proteins and nucleic acids that can reprogram the receptor cells. Depending on their interactions with the immune system, they can be divided into immunostimulants or immunosuppressants. The production and secretion of immunosuppressive placental exosomes causes a protective effect on the fetal­placental unit. Those isolated from maternal plasma are active in vitro and are incorporated into the target cells by endocytosis. Their effect, regulated by factors that include oxygen tension, correlates with placental perfusion. Preeclampsia is a syndrome characterized by a decrease in uteroplacental blood flow associated with an altered trophoblastic invasion that can lead to placental hypoxia and endothelial dysfunction, releasing harmful materials into the circulation and causing damage to endothelial function. Reports have associated changes in the release, concentration in maternal plasma, composition, and activity of placental exosomes with preeclampsia. In this review, we analyze the origin of placental exosomes and how they might be involved in the pathophysiology of preeclampsia.

Keywords: Exosomes; Preeclampsia; Placenta; Microvesicles; Endothelial dysfunction.

 


INTRODUCCIÓN

La preeclampsia (PE) es una alteración de la placentación que produce modificaciones en el flujo sanguíneo placentario, generando condiciones adversas para el desarrollo del feto(1,2). Estas alteraciones conducen a producción y liberación de fragmentos celulares, micropartículas y vesículas extracelulares (VE)(3-6). Varios factores están involucrados en la señalización que produce disfunción endotelial, entre ellos los exosomas. Estos afectan las funciones endoteliales y la interacción entre células endoteliales, musculares lisas y pericitos. Se ha demostrado que existe correlación entre el número de VE circulantes y la disfunción endotelial en enfermedades cardiovasculares(7). En este artículo se examina la relación entre los exosomas placentarios (EP) y la PE.

METODOLOGÍA DE lA BÚSQUEDA DE LA INFORMACIÓN

Entre marzo y abril de 2017 se realizó una revisión sistemática en la que se examinaron bases de datos electrónicas (PubMed, EMBASE, Web of Science, Scopus, TRIP database, SciELO y LILACS) para investigar estudios elegibles para la revisión en los últimos 10 años (2007 a 2017). Con términos libres y términos meSH, se inició la búsqueda específica. Los términos de búsqueda fueron: exosomas, preeclampsia, vesículas extracelulares, microARN, placenta e inmunología. Se incluyeron todos los artículos realizados en cultivos celulares, modelos animales experimentales y humanos. Los trabajos estaban escritos en inglés y español.

VESÍCULAS EXTRACELULARES y EXOSOMAS

Las VE son estructuras de bicapa lipídica que se liberan hacia el medio extracelular(8). La producción y liberación es una forma de comunicación intercelular sin necesidad de contacto directo intercelular. Existen varios tipos que se pueden clasificar por sus características (tabla 1)(9,10).

 

Una de estas vesículas extracelulares son los exosomas. Son los menores y tienen una forma definida de generación y secreción. La definición es que son VE con las siguientes características(9-14): 1) tamaño 30-100 nm, 2) densidad de flotación de 1,13 a 1,19 g/mL cuando se aíslan por ultracentrifugación; 3) presencia de tetraspaninas en su membrana rica en lípidos; 4) forma de copa observada por microcopia electrónica (figura 1); y, 5) origen endosómico.

 

BIOGÉNESIS DE LOS EXOSOMAS

La formación de exosomas tiene características claves, que la diferencian del resto de las VE, ya que se forman por desprendimiento de la membrana. Las vesículas intraluminales (VI) están formadas por una membrana que forman los cuerpos vesiculares múltiples (CVM) (figura 2)(10). Las proteínas se almacenan en los CVM de dos maneras: transporte directo desde el complejo de Golgi o por endocitosis de proteínas. Estas conservan la orientación, preservan su estructura tridimensional y mantienen su actividad biológica. La composición proteica es similar a la composición de su célula de origen(10,11). La forma en la cual se realiza la composición de las VI y cuáles proteínas/ácidos nucleicos aún no es comprendida. El contenido y mecanismo de selección específica difiere de acuerdo a la célula originaria(14,15).

 

Una pieza necesaria para la selección de proteínas en los CVM es el sistema de clasificación endosómico necesario para el transporte. Este sistema de proteínas transmembrana permite

la formación de las VI(16-19). Otro mecanismo de clasificación consiste en un complejo rico en lípidos, ceramida y esfingolípidos(20,21). La membrana de los exosomas posee tetraspaninas, las cuales estabilizan la estructura y participan en la orientación de las proteínas unidas al glicosilfosfatidilinositol(22,23). Estos complejos forman dominios enriquecidos que facilitan la fusión/fisión(24,25).

Los CVM pueden ser transportados para degradación a los lisosomas (CVM degradantes) o hacia la membrana celular donde se expulsan las VI hacia el espacio extracelular como exosomas (CVM exocíticos). Los mecanismos que deciden este evento son desconocidos, pero la actividad de la GTPasas Rab parece ser determinante. Se ha sugerido que Rab7 interviene en el transporte hacia los lisosomas, mientras que Rab11, Rab35, Rab27a y Rab27b permiten el acoplamiento de CVM a la membrana celular(26-29).

COMPOSICIÓN DE LOS EXOSOMAS

Los exosomas poseen una bicapa lipídica rica en colesterol, esfingolípidos y tetraspaninas(30). Comparten proteínas comunes, a pesar del diferente origen y muestran características específicas de la función de la célula de origen. Las proteínas involucradas en la generación, tráfico y estructura incluyen elementos del sistema de clasificación endosómico necesario para el transporte (Alix y Tsg101), proteínas Rab y tetraspaninas. No existen marcadores específicos para su asignación por origen, por lo que las tetraspaninas se utilizan como marcadores(10,30,31). Los exosomas también contienen ácidos ribonucleicos, ARN mensajero, microARN, y ADN mitocondrial con capacidad de reprogramar otras células(14,32-34).

PROPIEDADES FUNCIONALES DE LOS EXOSOMAS

El proceso de secretar proteínas a través de los exosomas tiene ventajas(31): 1) conserva la estructura tridimensional y actividad biológica de las proteínas; 2) suministra de señales independiente al contacto intercelular; 3) mayor concentración y disponibilidad; 4) independiente a la síntesis de proteínas de novo; y, 5) produce efectos biológicos a distancia.

Los exosomas cargados con sustancias antigénicas activan el sistema inmune, mientras que aquellos derivados de neoplasias malignas y células epiteliales, incluidos los placentarios, son 'tolerógenos'(12,31,35,36), Aquellos de origen tumoral regulan negativamente los mecanismos inmunitarios o alteran la función supresora de las células T reguladoras(36-38), Los EP se asemejan a los tumorales modificando la respuesta inmune utilizando mecanismos similares(39-41), Se ha demostrado que el ARN mensajero contenido dentro puede transferir información genética(14). Se ha descrito que el microARN transferido a células T inhibe varios genes en células dendríticas(33).

EMBARAZO COMO DESAFÍO PARA El SISTEMA INMUNOLÓGICO

La placenta humana contiene genes maternos y paternos, pero estos últimos se expresan preferentemente, haciéndola vulnerable a ser reconocida como extraña y activar el sistema inmune(42,43), Existen dos interfaces feto-maternas inmunológica mente importantes que ayudan a evitar la respuesta inmunológica (figura 3), El sincitiotrofoblasto está en contacto directo con la sangre materna y las células inmunitarias circulantes, mientras que el trofoblasto se encuentra con las células inmunes maternas locales(40).

 

La placenta posee mecanismos para evitar la respuesta inmunológica, ya que es un órgano inmunomodulador, Además, el útero es un sitio inmunitario 'privilegiado'(43). El término 'privilegio inmune' se refiere a las condiciones de regiones donde disminuye la inflamación y el rechazo del aloinjerto.

Esto no significa un bloqueo total de la respuesta, sino una adaptación estrictamente regulada(44). Tres regiones que poseen privilegios inmunológicos son cerebro, ojo y útero, Las células cerebrales y oculares tienen capacidad limitada de regeneración y necesitan estar protegidas, En el útero, el sistema inmunológico desarrolla tolerancia al aloinjerto para asegurar la supervivencia(42).

SINCITIOTROFOBLASTO HUMANO COMO PRODUCTOR DE VESÍCULAS EXTRACELULARES

La placenta genera hormonas, proteínas y elementos extracelulares, e incluso microvellosidades completas, durante el embarazo, Se ha demostrado que las micropartículas placentarias están elevadas en preeclámpticas en comparación con el embarazo normal(45,46), El sincitiotrofoblasto produce proteínas importantes y sus células son ricas en orgánelos(11). Además de la síntesis de proteínas de novo, existe evidencia de recirculación de proteínas de la membrana celular(47), El reciclaje y síntesis de nuevas proteínas en los CVM indican que el sincitiotrofoblasto es productor de exosomas.

LIBERACIÓN DE EXOSOMAS PLACENTARIOS

El número de exosomas aumenta en la circulación materna durante el embarazo, La concentración en la sangre de las embarazadas es mayor que en mujeres no embarazadas(48,49). Aquellos aislados de la circulación materna durante el embarazo normal muestran cambios funcionales con la progresión de la edad gestacional. Se ha demostrado que los EP en la circulación materna producen activación de las células T circulantes(50,51), Esto representa un papel esencial para evitar una respuesta inmune excesiva yen el desarrollo de tolerancia inmune en el embarazo humano normal(52-55),

Existe escasa información sobre los efectos de los EP en el feto y la madre, Los datos disponibles demuestran su papel en la interfase materno-fetal. Se ha descrito que inducen la secreción de citoquinas pro-inflamatorias en macrófagos humanos(56).

EXOSOMAS PLACENTARIOS EN lA PREECLAMPSIA

Se ha demostrado que los EP pueden correlacionarse con las complicaciones obstétricas. Algunas patologías del embarazo se asocian con disfunción placentaria y muestran perfiles de liberación de EP diferentes y específicos(49,57). En la PE, el deterioro de la función placentaria provoca marcada liberación de exosomas, que pueden estar involucrados en la patogénesis del síndrome. Los EP promueven la producción de citocinas proinflamatorias y la disfunción endotelial(58,59).

Los EP se han identificado en el plasma materno en el primer trimestre del embarazo en preeclárnpticas(59). La actividad en diversas funciones de la interacción con las células diana en condiciones normales o patológicas no se ha establecido completamente(8). Sin embargo, se han utilizado diferentes modelos para abordar esta cuestión. El uso de hipoxia modifica el número de VE liberadas de varios tipos celulares(60). Esto puede causar disfunción directa de las células endoteliales y contribuir a la placentación anormal.

Se conoce que las proteínas y lípidos de las EP se alteran en la PE(61). Entre las proteínas, 25 de ellas eran únicas para las preeclámpticas, incluyendo integrinas, anexinas e hlstonas(62). También se demostró que la sincitina-2 disminuyó en los EP de las preeclámpticas en comparación con las embarazadas normales(63). Además, se han identificado 200 alteraciones lipídicas en las EP obtenidas de preeclámpticas(64-69).

Con esta evidencia, se plantea la posibilidad que el efecto de los exosomas está determinado por origen celular y/o contenido. Se ha propuesto que dirigen la función placentaria temprana normal y son importantes en los trastornos placentarios y pueden ser utilizados como marcadores de PE(70).

CONCLUSIONES

En resumen, los exosomas parecen desempeñar un papel importante en la comunicación intercelular y la reprogramación de células blanco. Una característica clave importante es su capacidad para modular el sistema inmune en la dirección de activación o inhibición. Los EP y su contribución como inmunomoduladores durante el embarazo temprano humano es el tema principal de investigación en la actualidad.

 

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DECLARACIÓN DE ASPECTOS ÉTICOS

Reconocimiento de autoría: Todos los autores declaran que han realizado aportes a la idea, diseño del estudio, recolección de datos, análisis e interpretación de datos, revisión crítica del contenido intelectual y aprobación final del manuscrito que estamos enviando.

Financiamiento: Los autores certifican que no han recibido apoyos financieros, equipos, en personal de trabajo o en especie de personas, instituciones públicas y/o privadas para la realización del estudio,

Conflicto de intereses: Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

 

Correspondencia:

Dr. Eduardo Reyna-Villasmil.
Hospital Central "Dr. Urquinaona"
Final Av. El Milagro, Maracaibo, Estado Zulia, Venezuela
58162605233
sippenbauch@gmail.com

 

Recibido: 28 marzo 2107
Aceptado: 18 abril 2017