SIMPOSIO PREECLAMPSIA: ACTUALIZACIÓN

 

Sulfato de magnesio y el cerebro en la preeclampsia

Magnesium sulfate and brain in preeclampsia

 

Rommel Omar Lacunza Paredes¹; Fernanda Santis Moya²

¹ Médico Gineco-Obstetra, Unidad de Medicina Materno Fetal, Hospital Nacional Daniel Alcides Carrión, Callao, Perú
² Médico residente de la especialidad de Gineco-Obstetricia, Unidad de Medicina Materno Fetal, Hospital Nacional Daniel Alcides Carrión, Callao, Perú

 

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RESUMEN

El sulfato de magnesio ha sido el medicamento de elección en la profilaxis y tratamiento de la eclampsia. Sin embargo, la compresión de las manifestaciones neurológicas producidas por la preeclampsia englobadas dentro de la leucoencefalopatía posterior reversible ha puesto en evidencia que los mecanismos propuestos basados en estudios en animales son ciertos, revalorando más a este antiguo fármaco. Desde el estudio MAGPIE hasta nuestros días son muchas las interrogantes aun no resueltas con respecto al sulfato de magnesio en la preeclampsia, pero es indudable su valor como tratamiento de primera línea para las manifestaciones cerebrales en dicha complicación.

Palabras clave. Eclampsia; Preeclampsia; Cerebro; Sulfato de Magnesio.

 

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ABSTRACT

Magnesium sulfate is the drug of choice in the prophylaxis and treatment of eclampsia. The recent understanding of the neurological manifestations within the reversible posterior leukoencephalopathy produced by preeclampsia has confirmed mechanisms that had been previously based on animal studies, thus adding value to this old drug. From the MAGPIE study to this day, many questions regarding the use of magnesium sulfate in preeclampsia remain ulsolved, but its value as a first-line treatment for brain manifestations in preeclampsia is undoubtedly high.

Keywords: Eclampsia; Preeclampsia; Brain; Magnesium Sulfate.

 

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INTRODUCCIÓN

Cuando hablamos de preeclampsia es inevitable percibir en la denominación de la enfermedad la intención de describir el proceso que antecede a la eclampsia, entendida esta como el episodio convulsivo que experimenta una gestante; hoy conocemos que la eclampsia es un síntoma tardío y severo dentro de una compleja enfermedad con afectación multisistémica. El advenimiento de la medición de la presión arterial trajo consigo la asociación de hipertensión como evento anterior a la convulsión en las gestantes, naciendo así el término preeclampsia que reemplazaría a 'toxemia gravídica'. Esta pequeña remembranza nos permite entender lo dinámico y complejo que ha constituido a lo largo de la historia la compresión de la preeclampsia como enfermedad.

Recientemente ACOG' nos presentó nuevos criterios diagnósticos que ponen en evidencia la necesidad de evolución de nuestras definiciones a la luz de los descubrimientos de la última década. Sin embargo, es inevitable pensar que estos nuevos criterios tendrán que cambiar prontamente en relación a la velocidad de los avances y los aspectos de la enfermedad que aun no han sido valorados. El mayor aporte de los nuevos criterios de ACOG es la intensión de dar a la enfermedad un enfoque multisistémico, dejándonos cada vez más claro que la preeclampsia es más que únicamente hipertensión. De esta misma forma debemos entender que la afectación neurológica en la preeclampsia no puede ser únicamente definida por el episodio convulsivo (eclampsia).

SINTOMATOLOGÍA NEUROLÓGICA y EL ROL DEL SULFATO DE MAGNESIO EN LA PREECLAMPSIA

Recientemente, la descripción del síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (PRES posterior reversible encephalopathy syndrome, por sus siglas en inglés)² ha logrado finalmente englobar la sintomatología neurológica de las pacientes con preeclampsia en un único síndrome, brindando una explicación fisiopatológica coherente y que concatena los antes denominados síntomas de 'irritación cortical' (cefalea, tinnitus, escotomas y visión de luces) con la eclampsia (convulsión)

La PRES se caracteriza por cefalea, convulsiones, deterioro del estado de conciencia, alteraciones visuales, déficit neurológico focal, coma y lesiones neurológicas evidenciables en tomografía axial computarizada (TAC) o resonancia magnética (RM) a nivel de la sustancia blanca, sugestivas de edema, a predomino de los lóbulos occipitales y parietales. Ellas revierten luego de eliminarse el agente agresor³⁴ Partiendo de los estudios de Wagner⁵ (7 casos) y Brewer⁶ (46 de 47 casos), que nos demuestran que los casos que cursaron con eclampsia (episodio convulsivo) cumplen con los criterios de PRES, encontramos también aquellos en que sin llegar a convulsionar cumplen criterios de PRES, lo cual amplía la afectación neurológica en la preeclampsia, elevando signos y síntomas antes llamados 'irritación cortical' a verdaderas manifestaciones de alteración cerebral.

La cascada de deterioro multisistémico en la preeclampsia no es bien conocida, y el cerebro no es la excepción; lo que sí es claro es lo inevitable de la progresión de la sintomatología. Esto explica por qué el deterioro neurológico una vez iniciado determina la necesidad de la culminación de la gestación para evitar mayores complicaciones. Históricamente se buscó inicialmente un medicamento que pudiera detener e impedir la convulsión en las pacientes con 'toxemia gravídica', para darnos tiempo y seguridad en el tratamiento. Es importante entender que es la afectación neurológica en su conjunto lo que buscamos tratar con el sulfato de magnesio y no simplemente dar un anticonvulsivo.

En este contexto, el sulfato de magnesio surge como un agente terapéutico clásico. Es Lazard, en 1925⁷ y 1933⁸, quien publica los primeros casos tratados por vía endovenosa con notable éxito para la época, reduciendo la mortalidad significativamente al administrarlo tanto para la prevención como el trata­ miento de la convulsión.

Diversos estudios han valorado anticonvulsivos de diversa índole contra el sulfato de magnesio, y los resultados siempre han sido favorables al sulfato de magnesio^9-13. Sin embargo, sus mecanismos y efectos en el cerebro de la gestante con preeclampsia son poco entendidos. Observamos cómo en los últimos años los efectos de sulfato de magnesio han sido parcialmente dilucidados mostrándonos cómo logra controlar la cascada de eventos fisiopatológicos neurológicos en diversos blancos terapéuticos^14-16. Podemos resumir los efectos del sulfato de magnesio mencionando (figura 1):

 

• Efecto antihipertensivo: su acción calcio antagonista produce un efecto vasodilatador débil; sin embargo, está demostrado que la presencia de hipertensión severa no siempre ocurre cuando ya existen manifestaciones neurológicas, tal y como reporta Berhan¹⁷ en su metaanálisis, donde hasta 45% de los casos de eclampsia no tenían hipertensión severa al momento del episodio convulsivo. Además, la pérdida de autorregulación vascular cerebral se explica mejor por la alteración de la barrera hematoencefálica que únicamente por la acción hidrostática de la hipertensión arterial severa aislada^14,18-22.

• Efecto antineuroinflamatorio: al disminuir la activación de la microglia protege a los pies astrocitarios de la cascada inflamatoria. El astrocito constituye parte fundamental de la barrera hematoencefálica; al afectarse en la preeclampsia, se genera edema cerebral vasogénico a nivel de los capilares, fenómeno que se ve exacerbado por las fuerzas hidrostáticas (hipertensión arterial severa) en el contexto de la pérdida de autorregulación vascular cerebral ^{14,16,18,22,23}.

• Disminuye la expresión de la aquaporina-AQ4 en los astrocitos, lo que protege al cerebro del edema vasogénico en condiciones de neuroinflarnación^24-28.

• Disminuye los efectos neuroexcitadores del glutamato al reducir el acoplamiento a su receptor N-metill D-aspartato (NMDA). Al disminuir la neuroinflamación, también se mantienen los receptores inhibitorios neuronales en niveles normales; todo esto en conjunto eleva el umbral convulsivo de la gestante^14,22.

PASADO y PRESENTE DEL SULFATO DE MAGNESIO EN LA PREECLAMPSIA

Ya muchos años han pasado desde la publicación del ensayo MAGPIE²⁹, el estudio aleatorizado más extenso que se ha realizado para evaluar el uso de sulfato de magnesio en mujeres con preeclampsia. Mucho se ha escrito en contra y a favor, pero no podemos negar que la implementación de sus resultados a nivel mundial ha salvado muchas vidas.

El ensayo MAGPIE fue un estudio aleatorio multicéntrico realizado entre 1998 y 2001 que buscó determinar si la terapia con sulfato de magnesio era beneficiosa en las mujeres con preeclampsia. Incluyó 10 141 mujeres con preeclampsia (PA ≥140/90 mmHg más proteinuria) pertenecientes a 175 centros de 33 países, antes del parto o en el posparto inmediato (≤24 horas), y en quienes existía incertidumbre si utilizar o no sulfato de magnesio. Se incluyó a mujeres independientemente si habían recibido anticonvulsivantes, o si el embarazo era único o múltiple. Se aleatorizó en dos grupos: sulfato de magnesio y placebo. Al grupo de sulfato de magnesio se administró una dosis de ataque de 4 g EV en 10 a 15 minutos, seguida de la dosis de mantenimiento EV (1 g/hora por 24 horas) o 1M (5 g en cada nalga seguida de 5 g cada 4 horas por 24 horas). Los resultados primarios fueron la ocurrencia de eclampsia y muerte del bebe antes del alta (inclusive óbito fetal). Y los resultados secundarios incluyeron morbilidad materna grave, toxicidad, efectos adversos del sulfato de magnesio, complicaciones del trabajo de parto y morbilidad neonatal. Más de la mitad era primípara, 4% tenía embarazo múltiple, 26% sufría de preeclampsia severa y 16% de eclampsia inminente. Se encontró menos casos de eclampsia en las pacientes tratadas con sulfato de magnesio, 40 versus 96 (0,8% versus 1,9%), es decir, 11 casos menos de eclampsia por cada 1 000 mujeres. Esto representó un riesgo relativo menor en 58%, con un número necesario a tratar (NNT) de 63 para mujeres con preeclampsia severa y 109 para preeclampsia sin criterios de severidad. No hubo diferencias significativas en la morbilidad materna grave, toxicidad, complicaciones del trabajo de parto o morbilidad neo natal. Sin embargo, los efectos adversos fueron menores en las pacientes que recibieron dosis de mantenimiento endovenoso. Se concluyó que el sulfato de magnesio reducía el riesgo de eclampsia, y probablemente también reducía el riesgo de muerte materna.

Gracias a este estudio, fue claro que el sulfato de magnesio es primordial en la prevención y control de la sintomatología neurológica (incluyendo la eclampsia). Es un fármaco seguro (administrado en condiciones controladas) y con efectos adversos tolerables que no afectan de forma importante a la madre ni al feto.

Recientemente se ha cuestionado el tiempo de administración del sulfato de magnesio, buscando un mejor ajuste de dosis para traer mayor beneficio a la madre y al recién nacido. Los últimos estudios (tabla 1) muestran una clara tendencia al beneficio con el uso de sulfato por solo 12 horas. Únicamente se presentó un caso de convulsión en los grupos con sulfato de magnesio por 12 horas, y fue con administración intramuscular. Otro punto importante a considerar en el análisis de estos resultados es que todos los estudios fueron realizados en pacientes consideradas 'estables'; las pacientes incluidas como preeclampsia severa (Kashanian³⁰, El-Khayat³¹, Maia³²) o eclampsia (Anjurn³³) no tenían alteración laboratorial significativa, e incluso en dos estudios^31,32 no presentaban sintomatología neurológica. Los cuatro estudios coinciden en la reducción de los efectos adversos del sulfato de magnesio con la terapia de 12 horas. Además se logra disminuir la estancia hospitalaria, uso de sonda Foley, acelera el contacto con el recién nacido y acorta el tiempo a la deambulación. Estos resultados aún nos dejan la interrogante de cuáles pacientes se podrían beneficiar con un esquema de 12 horas. Por ello son necesarios más estudios, con una mayor población, para encontrar conclusiones definitivas y criterios que diferencien a estas pacientes.

 

EL OTRO CAMINO: LABETALOL

Existe también la propuesta que el fenómeno primigenio en eclampsia sea el barotrauma, producido por la pérdida de la autorregulación vascular cerebral secundaria a la hipertensión severa. Esto finalmente produciría alteración de la barrera hematoencefálica, ocasionando edema vasogéníco³⁴, Además, la existencia de vasoconstricción en los vasos cerebrales en algunos casos de pacientes con eclampsia explica las lesiones cerebrales isquémicas y hemorrágicas encontradas en las necropsias. Lo que es difícil dilucidar es si esta vasoconstricción es la causante o un reflejo posterior al evento hipertensivo. Basado en lo anterior se ha propuesto el uso de vasodilatadores como profilaxis anticonvulsiva en la preeclampsia severa. Se propone entonces que, si reducimos la hipertensión sin afectar la presión de perfusión cerebral podemos evitar estos fenómenos que desencadenarían la eclampsia. El labetalol surge como un agente ideal por tener una acción vasodilatadora sistémica con poco efecto en los vasos cerebrales; de esta forma evitaría el barotrauma que ocasiona la pérdida de la autorregulación vascular cerebral, sin afectar la perfusión cerebral.

Sin embargo, la evidencia es escasa y basada en datos retrospectivos que reportan el escaso uso de sulfato de magnesio en centros con baja incidencia de eclampsia, al utilizar de forma habitual labetalol para control de la hipertensión severa^35,36. El estudio LAMPET (Labetalol versus Magnesium Sulfate for the Prevention of Eclampsia Trial) planeado para comparar labetalol versus sulfato de magnesio y comprobar esta hipótesis, fue suspendido recientemente por falta de reclutamiento, dejando aun esta interrogante sin respuesta.

CONCLUSIÓN

El valor del sulfato de magnesio en la preeclampsia va más allá de ser un simple anticonvulsivo. Sus múltiples efectos en el cerebro reivindican a este viejo fármaco como el tratamiento ideal (hasta el momento) para el compromiso neurológico en la preeclampsia. No hay suficiente evidencia para recomendar el uso de labetalol en reemplazo del sulfato de magnesio. Queda aún mucho camino en el entendimiento de la famosa enfermedad de las teorías y las respuestas que encontremos nos llevará inevitablemente a cuestionar lo hecho hasta la actualidad.

 

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Fuente de financiamiento: Autofinanciado

Conflicto de interés: ninguno

 

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Recibido: 30 marzo 2017
Aceptado: 18 abril 2017