ARTÍCULO ORIGINAL

Higroma quístico retronucal como marcador de anomalías cromosómicas en el primer trimestre de la gestación

Retronuchal cystic hygroma in the first trimester of pregnancy as a marker of chromosomal abnormalities

 

Moisés Huamán Guerrero¹, Alberto Sosa Olavarría², Moisés Huamán J³, Alicia Díaz K⁴

1 Instituto Latinoamericano de Salud Reproductiva (ILSAR), Lima, Perú

2 Universidad de Carabobo, Venezuela

3 Universidad de Cincinnati, Ohio, EE. UU.

4 Instituto de Medicina Genética, Lima, Perú

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ABSTRACT

Background: Nuchal cystic hygroma is the most frequently identified marker of chromosomal anomalies during first trimester screening. Objective: To determine the association of the nuchal cystic hygroma with chromosomal anomalies diagnosed with karyotyping done between the first and second trimesters of pregnancy. Design: Retrospective study. Setting: Instituto Latinoamericano de Salud Reproductiva (ILSAR), Lima, Peru. Patients. Fetuses with nuchal cystic hygroma. Methods: The data were obtained from the ILSAR database between August 2007 and May 2018, the cases diagnosed by ultrasound from week 11 to 13.6. Nuchal cystic hygroma was defined as the presence of septated liquid content in the nuchal axial section with a thickness above the 95th percentile value for increased nuchal translucency value for the crown-rump length. The karyotype was obtained between the first and second trimesters from material collected by chorionic villus sampling (BVS) or amniocentesis (AMC). Main outcome measures: Karyotyping results were compared between cases with cystic hygroma alone and cases with cystic hygroma in addition to another marker. Results: Out of 459 invasive procedures performed in fetuses with high risk for chromosomal anomalies based on the Fetal test database of Spain, there were 162 cases of chromosomal anomalies (35.3%), and 104 cases of nuchal cystic hygroma (22.7%). Nuchal cystic hygroma was associated with a higher frequency of chromosomal abnormalities, compared to fetuses without cystic hygroma (52.9% vs. 30.1%; p<0.001). Out of 61 cases of hygroma alone, 42.3% had chromosomal anomalies, and when the hygroma was associated with other markers (fetal hydrops, abnormal ductus venosus, heart disease), 65.1% had chromosomal abnormalities. There was a statistically significant difference (p=0.003) for the presence of monosomy X between the group with cystic hygroma alone and the group with hygroma and fetal hydrops. There was no difference in hygroma thickness between the groups with and without chromosomal abnormalities. Conclusions: Nuchal cystic hygroma is a risk marker with high predictive value for chromosomal abnormalities, and its identification during prenatal screening may be considered an indication to a diagnostic test. When cystic hygroma is associated to flow abnormalities of the ductus venosus or fetal hydrops, chromosomal abnormalities significantly increase. The hygroma associated with hydrops was primarily linked to monosomy X, while the hygroma associated with abnormal flow velocity waveforms of the ductus venosus was linked to trisomy 21.

Key words: Nuchal cystic hygroma, Genetic amniocentesis, Chorionic villus sampling, Prenatal diagnosis of chromosomal anomalies.

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RESUMEN

Antecedentes. El higroma quístico retronucal es el marcador de anomalías cromosómicas identificado con mayor frecuencia en el tamizaje del primer trimestre. Objetivo. Evaluar la asociación del higroma quístico retronucal y anomalías cromosómicas diagnosticadas con el cariotipo, entre el primer y segundo trimestre del embarazo. Diseño. Estudio retrospectivo. Institución. Instituto Latinoamericano de Salud Reproductiva (ILSAR), Lima, Perú. Pacientes. Fetos con higroma quístico retronucal. Método. Estudio de fetos con higroma quístico retronucal, obtenidos de la base de datos de ILSAR, entre agosto del 2007 y mayo del 2018, diagnosticados por ecografía entre las 11 y 13,6 semanas. El higroma quístico retronucal se definió como la presencia de contenido líquido tabicado en el corte axial retronucal con un grosor mayor al percentil 95 del valor de translucencia nucal aumentada para la longitud corona-nalga. Se obtuvo el cariotipo entre el primer y segundo trimestre en material obtenido por biopsia de vellosidades coriales (BVC) o amniocentesis (AMC). Principales medidas de resultados. Los resultados del cariotipo fueron comparados entre los casos de higroma quístico solo y los casos que tuvieron higroma y adicionalmente otro marcador. Resultados. De un total de 459 procedimientos invasivos realizados en fetos con alto riesgo para anomalías cromosómicas en base al Fetal test de España, hubieron 162 casos de anomalías cromosómicas (35,3%) y se identificó 104 casos de higroma quístico retronucal (22s7%). El hallazgo de higroma quístico retronucal se asoció con mayor presencia de anomalías cromosómicas, comparado con los fetos sin higroma quístico (52,9% vs. 30,1%; p<0,001). De 61 casos de higroma solo, 42,3% tenían anomalía cromosómica, y cuando el higroma estaba asociado a otros marcadores (hidrops fetal, ductus venoso anormal, cardiopatía, ausencia de hueso nasal), hubo 65,1% de anomalías cromosómicas. Hubo diferencia estadística significativa (p=0,003) para la presencia de monosomía X, entre el grupo con higroma solo y el de higroma + hidrops fetal. No hubo diferencia en el grosor del higroma entre el grupo con y sin anomalía cromosómica. Conclusiones. El higroma quístico retronucal es un marcador de riesgo con alto valor predictivo para anomalías cromosómicas. Su identificación en el tamizaje prenatal podría ser indicación para recomendar una prueba diagnóstica. Cuando se asocia a anormalidad del flujo del ductus venoso o hidrops fetal, aumentan significativamente las anomalías cromosómicas. El higroma asociado con hidrops se vinculó mayoritariamente a la monosomía X, mientras que el higroma asociado con onda de velocidad de flujo-OVF de ductus venoso anormal a la trisomía 21.

Palabras clave. Higroma quístico retronucal, amniocentesis genética, biopsia de vellosidades coriales, diagnóstico prenatal de anomalías cromosómicas.

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Introducción

Las anomalías cromosómicas son la primera causa de pérdidas embrionarias y fetales tempranas. En los abortos espontáneos se han encontrado múltiples anomalías, siendo las más frecuentes las trisomías, poliploidías, monosomías(1), espectro que aumenta con el estudio de las microdelecciones(2).

Está ampliamente sustentada la necesidad del tamizaje, desde el primer trimestre, del riesgo para estas anomalías, utilizando los marcadores ecográficos, los marcadores bioquímicos y el ADN fetal en sangre materna, aunque este último, por su costo está alejado de la mayoría de gestantes de nuestro medio. El objetivo de estas pruebas es identificar con la mayor precisión al grupo de gestantes a las que se recomendaría una prueba diagnóstica, lo que conlleva un procedimiento invasivo que no siempre es aceptado por la paciente, por múltiples razones, que incluyen los costos y el temor al procedimiento, a pesar de que estudios actuales muestran complicaciones por debajo del 0,4% para la biopsia de vellosidades coriales (BVC) o amniocentesis (AMC)(3-8).

En el año 2012 publicamos un estudio en el que demostramos que el higroma quístico retronucal es una entidad diferente a la translucencia nucal aumentada, porque tienen diferente etiopatogenia, diferente patrón histológico e inmu nohistoquímico, patrón ecográfico, correlación con anomalías cromosómicas y cardiopatías, diferente evolución en el feto(9,10), y puede ser identificado por ecografía desde las 9 semanas de gestación(11). Es posible que el drenaje anormal de los sacos linfáticos retronucales causado por el desarrollo lento de los vasos linfáticos y el drenaje al sistema venoso, puedan tener diferente etiopatogenia que el de los sacos linfáticos yugulares, lo que explicaría la aparente controversia(12,13).

El valor predictivo de este marcador es alto para anomalías cromosómicas(1,2). Además correlaciona con microdeleciones y otras anomalías genéticas moleculares identificadas por pruebas de micro array(2).

En este artículo, evidenciamos que más de la mitad de fetos con higroma quístico retronucal tuvieron anomalías cromosómicas, siendo la correlación más fuerte cuando el higroma se asocia a ductos venoso con flujo anormal e hidrops fetal.

Métodos

Se realizó un estudio retrospectivo longitudinal, analizando los resultados de 459 procedimientos invasivos realizados entre el agosto de 2007 y mayo de 2018, obtenidos de la base de datos de ILSAR, de los cuales 162 (35,3%) tuvieron anomalías cromosómicas (tablas 1 y 2). Del total de casos, 104 fueron realizados debido a la presencia de higroma quístico retronucal que fue identificado en los fetos que tenían ‘translucencia nucal’ por encima del 95 percentil para la longitud corona-nalga, en los que se realizó un corte axial a ese nivel de la nuca, identificándose la imagen anecoica septada que corresponde al higroma quístico retronucal (figuras 1 y 2). La prueba diagnóstica fue el cariotipo obtenido por el cultivo de vellosidades coriales o líquido amniótico, luego de los procedimientos habituales de asesoría y aceptación a través del consentimiento informado.

Se analizaron estadísticamente los resultados del cariotipo, considerando el grupo portador de higroma retronucal solo, y los que estaban asociados a otros marcadores de riesgo para anomalías cromosómicas. Se comparó la presencia de monosomía X entre el grupo con higroma solo y el que estaba asociado a hidrops fetal, utilizando la prueba de comparación de proporciones.

El grosor del higroma medido en los casos de anomalías cromosómicas, fue comparado con los que no tenían la anomalía aplicando la prueba no paramétrica de Mann Whitney.

Resultados

De los 104 fetos con higroma retronucal, en 55 (53%) hubieron anomalías cromosómicas: T21 (50,9%), T18 (20%), XO (20%), T13 (7,3%), mosaicismo (1,8%).

El higroma quístico retronucal como marcador único fue indicación para cariotipo en 61 fetos (58,7%); se encontraron 27 anomalías cromo sómicas (42,3%): T21 (51,9%), T18 (25,9%), XO (14,8%), otros (7,4%) (figuras 1 y 2).

De 43 fetos con higroma retronucal más otro marcador asociado, hubieron 15 fetos con higroma más hidrops; en 10 de ellos hubo anomalía cromosómica (66,7%), encontrándose la monosomía X en 75% de fetos femeninos (tabla 3).

En 15 fetos, el higroma se asoció a onda de velocidad de flujo (OVF) anormal del ductus venoso (IP mayor del 95 percentil, onda A ausente o negativa), y en 80% hubieron anomalías cromosómicas, 58,3% de ellas T21 (tabla 4).

En 6 fetos, el higroma se asoció con cardiopatía; de ellos 2 tuvieron anomalía cromosómica, T21 y T13.

En 4 fetos el higroma se asoció a ausencia de hueso nasal, 3 de ellos tuvieron T21.

No se encontró diferencia estadística significativa en el grosor del higroma retronucal entre el grupo que tuvo anomalía cromosómica del que no la tuvo (figura 3).

Discusión y comentarios

Existen diversas estrategias para cuantificar el riesgo fetal para anomalías cromosómicas, utilizando marcadores de riesgo epidemiológicos (edad materna, antecedente de fetos con anomalías cromosómicas, otros), marcadores bioquímicos de primer o segundo trimestre, marcadores ecográficos de 11 a 13,6 semanas y de segundo trimestre, y últimamente el tamizaje con ADN fetal libre en sangre materna; esta información procesada por alguna base de datos cuantifica el riesgo individual fetal que, de acuerdo a conceptos actuales, si es mayor de 1/100, justifica la recomendación de un procedimiento invasivo para diagnóstico, con muy baja tasa de complicaciones, o la realización de pruebas que en nuestro medio no están disponibles, relacionadas a hibridación genómica comparada u otras(2-8,10).

En reportes anteriores demostramos que es necesario diferenciar la translucencia nucal aumentada del higroma quístico retronucal. Cada vez hay mayor evidencia de que son 2 entidades diferentes. El higroma quístico retronucal, separándolo de la translucencia nucal aumentada, es el marcador para anomalías cromosómicas identificado con mayor frecuencia por ecografía desde el primer trimestre del embarazo, evidenciando un alto valor predictivo para anomalías cromosómicas y otras anomalías como microdeleciones y alteraciones genéticas moleculares(2,8,12-15).

En la casuística comunicada se observa que, cuando el higroma está asociado a ductus venoso con flujo anormal al estudio Doppler, 80% de los casos tuvo anomalía cromosómica, siendo mayoritariamente T21 (58,3%), a diferencia que cuando se asoció a hidrops en fetos femeninos, el 75% fue monosomía X, alcanzando también un alto valor predictivo (66,7%) para anomalías cromosómicas. En general, el higroma asociado a otro marcador tiene mayor correlación con anomalías cromosómicas que cuando está solo (65,1% vs 42,3%).

Se encontró diferencia estadísticamente significativa de la presencia de monosomía X (p=0,003) entre el grupo con higroma solo y los higromas asociados a hidrops fetal.

No se encontró diferencia estadística significativa en el grosor del higroma retronucal entre el grupo que tuvo anomalía cromosómica del que no la tuvo (figura 3).

Concluyendo, el higroma quístico retronucal es el marcador de riesgo para anomalías cromosómicas con más alto valor predictivo, por lo que su identificación en el tamizaje prenatal del primer trimestre debería ser indicación para recomendar una prueba diagnóstica, sea por cariotipo u otras pruebas genéticas. Cuando se asocia a anormalidad del flujo del ductus venoso o hidrops fetal, aumentan significativamente las anomalías cromosómicas.

El higroma asociado a hidrops se vinculó mayoritariamente a la monosomía X (p=0,003 comparado con el grupo de higroma solo), mientras que el higroma asociado a OVF de ductus venoso anormal, a la T21. No hubo diferencia en el grosor del higroma entre el grupo con y sin anomalía cromosómica.

Financiamiento: propio del autor

Conflicto de intereses: el autor declara no tener conflicto de intereses con el presente artículo

Citar como: Huamán Guerrero M, Sosa Olavarría A, Huamán Joo M, Díaz Kuan A. Higroma quístico retronucal como marcador de anomalías cromosómicas en el primer trimestre de la gestación. Rev Peru Ginecol Obstet. 2018;64(3):331-335

 

Referencias Bibliográficas

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Correspondencia:

moiseshuamang@hotmail.es

 

Recibido:13 julio 2018

Aceptado:24 julio 2018