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Revista Peruana de Ginecología y Obstetricia

On-line version ISSN 2304-5132

Rev. peru. ginecol. obstet. vol.65 no.3 Lima July/Dec 2019

http://dx.doi.org/10.31403/rpgo.v66i2196 

CASO CLÍNICO

Síndrome de Pfeiffer tipo 2: diagnóstico prenatal. Reporte de caso y revisión de la literatura

Pfeiffer Syndrome Type 2 : Prenatal diagnosis. Case report and literature review

 

Erasmo Huertas Tacchino1,2,a, Jorge La Serna-Infantes3, Rosa Alvarado Merino1,2,b, Jaime Ingar Pinedo1,a, Walter Castillo Urquiaga1,a, Mario Zárate Girao1,a, Walter Ventura Laveriano1,a

1 Instituto Nacional Materno Perinatal, Lima, Perú

2 Facultad de Medicina, Universidad Nacional Mayor de San Marcos, Lima, Perú

3 Instituto Genómico McKusick, Lima, Perú

a Servicio de Medicina Fetal

b Servicio de Neonatología


ABSTRACT

Pfeiffer syndrome is an autosomic dominant disorder characterized by craniosynostosis, midface hypoplasia and syndactyly of the hands and feet. Three different phenotypes have been described, where type 2 is the most severe and the one amenable of prenatal diagnosis. We present the first clinical case reported at Instituto Nacional Materno Perinatal, Lima, Peru, of a fetus with suspicious ultrasound prenatal findings of this syndrome including cloverleaf-shaped skull, severe ventriculomegaly, frontal bossing, ocular proptosis and overlapped fingers, who was born by cesarean section and died at day eight due to progressive respiratory distress.

Key words: Pfeiffer syndrome, phenotype 2, Ultrasound.


RESUMEN

El síndrome de Pfeiffer es una enfermedad rara de tipo autosómica dominante caracterizada por craneosinostosis bicoronal, hipoplasia medio facial y sindactilia de manos y pies. Se ha descrito 3 fenotipos, siendo el tipo 2 el más severo y que generalmente se diagnostica prenatalmente. Presentamos el primer caso descrito en el Instituto Nacional Materno Perinatal de Lima, Perú, de un feto con hallazgos ultrasonográficos sospechosos de este síndrome, como el cráneo en forma de trébol, ventriculomegalia severa, frente abombada, ojos protruidos y dedos superpuestos, que nació por cesárea y falleció a los 8 días de edad por distrés respiratorio progresivo.

Palabras clave. Pfeiffer, síndrome, fenotipo 2, Ecografía.


Introducción

Las craneosinostosis implican la fusión prematura de una o más suturas craneales; tienen gran variabilidad fenotípica y heterogeneidad genética. Pueden presentarse de manera aislada o no sindrómica (70 a 85%) y sindrómica (15 a 30%), cuando ocurren en asociación con otras anomalías físicas(1–4). Existen más de 180 síndromes que cursan con craneosinostosis, causados por mutaciones de genes morfogénicos como los que codifican para receptores de factores de crecimiento fibroblástico (FGFR, fibroblast growth factor receptor)(1,5,6).

El síndrome de Pfeiffer (SP; MIM 101600, ORPHA 710, GARD 7380), descrito inicialmente en 1964 como acrocefalosindactilia(7), es una enfermedad genética de baja prevalencia (1:100,000), con tipo de herencia autosómica dominante, que consiste en un espectro clínico de severidad variable e incluye diversos grados de craneosinostosis bicoronal, cráneo en trébol, malformaciones de manos y pies y diversas manifestaciones asociadas: turribraquicefalia, hipoplasia mediofacial, exoftalmos, hipertelorismo orbitario, pulgares de manos y pies amplios y desviados, y sindactilia variable. Cohen propuso una clasificación basada en los hallazgos clínicos y severidad del cuadro que, aunque no es absoluta, ayuda para el pronóstico; tipo I representa el fenotipo clásico, tipo II con cráneo en trébol y mayor severidad / letalidad, y tipo III sin cráneo en trébol y severidad intermedia(2,10–12).

El tipo I del s. Pfeiffer es la forma más rara, menos grave y generalmente con desarrollo intelectual normal. Los tipos II y III son más frecuentes y se asocian a manifestaciones más graves (proptosis, estenosis o atresia de coanas, hidrocefalia y convulsiones, que hacen el pronóstico desfavorable). El cuadro clínico depende del grado de craneosisnostosis bicoronal y los trastornos funcionales asociados: respiratorios, otológicos, oculares y neurológicos(32).

La mayoría de los casos se producen por mutaciones de novo en el gen FGFR2 (95%) y hasta en 5% al gen FGFR1, con fenotipo menos severo (tipo I), cuyas mutaciones son de penetrancia completa y expresividad variable(2,10,11).

El síndrome de Pfeiffer es usualmente diagnosticado en la vida posnatal. Dado el fenotipo heterogéneo y pronóstico pobre de este síndrome -sobre todo de los tipos clínicos II y III-, son deseables el diagnóstico prenatal y el consecuente asesoramiento genético. El diagnóstico prenatal se realiza ocasionalmente mediante ultrasonido y se basa en el hallazgo del cráneo en trébol o Kleeblattschädel. Sin embargo, el diagnóstico diferencial es complicado, dada la existencia de otros síndromes con craneosinostosis, como Apert, Carpenter y Crouzon, requiriéndose análisis genéticos para determinar la variante (mutación) causal para la confirmación del diagnóstico clínico(9,10,12–15).

Comunicamos el primer caso de un niño con síndrome de Pfeiffer diagnosticado prenatalmente en el Instituto Nacional Materno Perinatal (INMP) de Lima, Perú, además de brindar una revisión y discusión clínica, ultrasonográfica y molecular del mismo.

Reporte de caso

Segundigesta nulípara de 31 años con gestación única de 36 semanas (última menstruación 24/04/17), procedente de Puno, de profesión docente, con antecedentes de legrado uterino por aborto espontáneo (2013) e hipertensión arterial transitoria. Sin otros antecedentes familiares (figura 1), fue referida al Servicio de Medicina Fetal del Instituto Nacional Materno Perinatal (INMP) por presentar feto con malformación cefálica y ventriculomegalia. La evaluación ultrasonográfica 3D evidenció un feto con diámetro biparietal (DBP) de 102 mm y múltiples malformaciones: ventriculomegalia severa, cráneo en trébol, frente abombada, ojos protruidos, dedos superpuestos, fémur y húmero cortos y genitales ambiguos (figuras 2, 3, 4, 5), por lo que se sugirió el estudio de cariotipo fetal mediante cordocentesis diagnóstica, la cual reveló cariotipo normal (46 XY). A las 38 semanas, fue hospitalizada para culminar la gestación por cesárea, siendo el producto un recién nacido varón que fue hospitalizado en la unidad de cuidados intermedios neonatales del INMP, para estudio, soporte y tratamientos, hasta que falleció a los 8 días de edad, por falla respiratoria progresiva. No se realizó la necropsia porque no fue autorizada por los padres.

El examen físico al nacer (figura 6) reveló a un neonato varón con peso de 3 660 g (percentil 86), talla 49,5 cm (percentil 54), perímetro cefálico 37 cm (percentil 98), Apgar 7 al minuto y 8 a los 5 minutos. Facies dismórfica, con cráneo en forma de trébol, edema de cuero cabelludo, cara redonda, frente prominente y abombada, fontanela anterior amplia abombada no pulsátil, diástasis de suturas, hipoplasia de arcos superciliares, cejas escasas, exoftalmos, ptosis palpebral derecha, edema conjuntival y palpebral bilateral, hipertelorismo, pliegues epicánticos prominentes, hipoplasia mediofacial, puente nasal grueso y plano, narinas antevertidas, fosa nasal izquierda no permeable, orejas de implantación baja y rotadas posteriormente, pliegue naso labial (philtrum) corto y plano, boca pequeña, labios aplanados, paladar ojival. Cuello corto, tórax angosto, hipertelotismo, extremidades en semiextensión, hipertonía apendicular, reflejos osteotendinosos patelar y bicipital disminuidos (2+/4+), reflejos de prensión palmar y plantar sostenidos. Los genitales fueron descritos como masculinos, sin ambigüedad.

Discusión

El hallazgo sonográfico prenatal de cráneo en trébol es un signo frecuente en el síndrome de Pfeiffer tipo 2 y se asocia a otras causas de craneosinostosis aisladas o sindrómicas (tabla 1), como displasia tanatofórica (~40%), síndrome Pfeiffer (~15%), síndrome Crouzon (~7 %), síndrome Apert (~4 %), síndrome Carpenter (~2 %), bandas amnióticas (~2 %), y casos aislados u otros síndromes (~20%)(9,10,12,16). El cráneo en trébol es causado por la fusión prematura de todas las suturas, excepto la metópica y escamosa, produciendo abombamiento frontal y temporales(15).

El síndrome de Pfeiffer (MIM 101600) es un trastorno autosómico dominante que se estima afecta a 1 de 100 000 individuos, caracterizado por craneosinostosis asociada a otras malformaciones (tabla 2) evidenciables mediante ultrasonografía. En nuestro paciente se encontraron, además del cráneo en trébol, ventriculomegalia severa, frente abombada, ojos protruidos, hipoplasia mediofacial, fémur y húmero cortos, falanges amplias, superpuestas y desviadas radialmente, así como genitales ambiguos. El examen clínico posnatal confirmó los hallazgos prenatales, así como ptosis palpebral derecha, edema conjuntival y palpebral bilateral, hipertelorismo, pliegues epicánticos prominentes, orejas de implantación baja y rotadas posteriormente, puente nasal grueso y plano, narinas antevertidas, entre otras características, las cuales coinciden con descripciones de otros autores(9,12,17–20).

La etiología se debe a mutaciones en los genes de los receptores del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR, fibroblast growth factor receptor), tipo 1 (FGFR1, 8p11.23-p11.2) y tipo 2 (FGFR2, 10q25.3-q26). En el síndrome de Pfeiffer tipo 2, el 100% de los casos se debe a mutaciones en FGFR2(21). Este gen codifica para la proteína FGFR2 (Uniprot P21802), una tirosinaquinasa que actúa como receptor de superficie celular para el factor de crecimiento fibroblástico (FGF, fibroblast growth factor). La unión al ligando conlleva a la activación de muchas cascadas de señalización que intervienen regulando múltiples procesos, como proliferación, diferenciación, migración y apoptosis celular, así como en la regulación del desarrollo embrionario, función trofoblástica, desarrollo de yemas de extremidades, morfogénesis pulmonar, osteogénesis y desarrollo cutáneo. Las mutaciones en este gen conllevan a la activación constitutiva de la quinasa o al daño en la maduración normal de la proteína; de otro lado, la internalización y degradación conllevan a una señalización aberrante (22–26). En consecuencia, provocan la maduración temprana de las células óseas durante el desarrollo prenatal y la fusión prematura de los huesos del cráneo, manos y pies(15,19).

El diagnóstico prenatal de este síndrome es poco frecuente, existiendo solo 18 casos reportados a nivel mundial hasta al año 2016(10). La edad gestacional promedio de sospecha fue 27 semanas (IC 20 a 38 semanas). En el caso presentado, fue diagnosticado en la 36a semana, en su primer control en nuestro nosocomio (INMP). Previamente, solo evidenciaron ventriculomegalia en controles de otras sedes hospitalarias, revelando falencias en el entrenamiento de profesionales que realizan ultrasonido fetal, no pudiendo reconocer malformaciones fetales evidentes como cráneo en trébol y otras mencionadas.

En el prenatal, la resonancia magnética durante el segundo trimestre(27) y ultrasonido 3D permiten mejor visualización de las suturas craneales fusionadas y las características anormales de la cara y dedos de manos y pies fetales(12,28). Para confirmar el diagnóstico, se realiza el secuenciamiento exómico de FGFR2, que detecta hasta 90% de las variantes patogénicas y, de no identificarse, considerar el análisis de FGFR1(29,30). El diagnóstico posnatal es clínico y, de no contar con estudio molecular, se debe realizar estudios de imágenes como rayos X y tomografía con reconstrucción 3D, que permitirán evidenciar la craneosinostosis y otras alteraciones esqueléticas. Lamentablemente, debido a la condición crítica del recién nacido y su corto periodo de vida, no se realizaron los estudios de imágnes esperados(19).

Se recomienda el parto por vía vaginal, excepto intercurrencias como macrocefalia (DBP > 99 mm) y abombamiento frontal significativas, como en el presente caso. No existe tratamiento específico, siendo necesario el manejo multidisciplinario clínico-quirúrgico especializado, cuyo objetivo es la corrección de las malformaciones (19,21). A pesar de ello, el pronóstico en este tipo de síndrome de Pfeiffer es malo, siendo de capital importancia el diagnóstico prenatal para el adecuado asesoramiento genético familiar(19). En nuestro caso, la madre del paciente fue derivada tardíamente para evaluación fetal, retrasando el diagnóstico, alternativas de manejo y expectativas de la familia. El paciente falleció a los 8 días de vida, por distrés respiratorio progresivo.

Los casos de síndrome de Pfeiffer tipo 2 se ocasionan por variantes de novo, en la gran mayoría de casos, por lo que de confirmarse el diagnóstico molecular y con padres no afectados, el riesgo de recurrencia es bajo (~0%), salvo mosaicismo gonadal parental. De otro lado, en la mayoría de casos la letalidad perinatal es 100%, y por ende el riesgo de heredar a la descendencia es nulo, a pesar de tener patrón de herencia autosómico dominante, cuyo riesgo teórico es 50%(11,21,31).

En conclusión, se comunica el primer caso de síndrome de Pfeiffer tipo 2 diagnosticado prenatalmente mediante ultrasonografía en el Instituto Nacional Materno Perinatal (INMP) de Lima, Perú, resaltando su baja prevalencia y pronóstico perinatal letal. Es necesario implementar un sistema de diagnóstico prenatal que facilite el acceso oportuno a pruebas genéticas moleculares de confirmación diagnóstica, para brindar el asesoramiento genético correcto y preciso, así como alternativas terapéuticas pertinentes, lo que a largo plazo disminuirá los costos económicos y sociales para el sistema de salud.

 

Financiamiento: autofinanciado.

Conflictos de interés: los autores declaran no tener conflictos de interés.

Citar como: Huertas Tacchino E, La SernaInfantes J, Alvarado Merino R, Ingar Pinedo J, Castillo Urquiaga W, Zárate Girao M, Ventura Laveriano W. Síndrome de Pfeiffer tipo 2: diagnóstico prenatal. Reporte de caso y revisión de la literatura. Rev Peru Ginecol Obstet. 2019;65(3):361-366. DOI: https://doi.org/10.31403/rpgo.v66i2196

 

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Correspondencia:

Erasmo Huertas Tacchino

Servicio de Medicina Fetal, Instituto Nacional Materno Perinatal, Jr. Miroquezada 947, CP Lima 01, Lima, Perú

+51 999143288

rasmohuertas@hotmail.com

 

Recibido: 13 diciembre 2018

Aceptado: 3 marzo 2019

Publicación online: 22 julio 2019

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