Introducción

La epigenética estudia los cambios heredados de la expresión génica que no son productos por cambios directos en la secuencia del ácido desoxirribonucleico (ADN). Por lo tanto, se ocupa de la herencia bajo la influencia de factores ambientales¹. Los procesos epigenéticos no están relacionados con las mutaciones.

Los mecanismos epigenéticos incluyen metilación y modificación postraduccional de histonas. La metilación del ADN consiste en la unión covalente de residuos de metilo a la citosina dentro de las zonas CpG (regiones con gran concentración de pares de citosina y guanina que están enlazados por un fosfato), en la región 5' del gen seleccionado. Esta es catalizada por el ADN metiltransferasa. El aumento de la metilación limita el acceso de factores de transcripción al ADN, reduciendo la expresión y silenciando la función del gen¹. Los procesos de modificación de histonas incluyen metilación, acetilación, fosforilación, ubicuidad y conjugación con moléculas que afectan la estructura y conformación de la cromatina.

La metilación y acetilación de histonas alteran la estructura de la cromatina y aumentan la disponibilidad de factores de transcripción. La desacetilación y desmetilación conducen a concentración de la cromatina y cese de la expresión génica. Esta regulación afecta los cambios en la expresión génica, concentraciones de ácido ribonucleico (ARN) mensajero y proteínas². Estos procesos determinan discrepancias en la maduración-diferenciación de células y tejidos. La expresión génica y la actividad de las proteínas se diversifican, afectando la formación del fenotipo individual. La regulación epigenética determina diferencias interindividuales en la población. Además, los procesos epigenéticos son importantes en la patogénesis de las enfermedades multifactoriales, donde la participación de factores genéticos, ambientales y epigenéticos intervienen en los cambios³. El objetivo de la revisión fue establecer la asociación entre la programación fetal y modificaciones epigenéticas causadas por el folato.

Metodología de la búsqueda de la Información

Entre enero y mayo de 2019 se examinaron bases de datos electrónicas de literatura científica biomédica (UP To DATE, OVIDSP, ScienceDirect, SciELO y PUBMED) para investigar los artículos elegibles en los últimos 10 años (2009 a 2019), con los términos de búsqueda siguientes: "programacion fetal", "epigenetica", "folato", "metabolismo" y "polimorfismos". Se incluyeron artículos en inglés y español de estudios realizados en humanos, animales y cultivos celulares. Se realizó un análisis con posterior resumen de los aspectos de programación fetal, polimorfismos y modificaciones epigenéticas relacionados con el metabolismo del folato.

Programación fetal

Durante las últimas dos décadas, diferentes estudios han demostrado la relación entre factores ambientales presentes durante embarazo y el riesgo de enfermedades en la descendencia⁴. Se han identificado factores nocivos que afectan al feto: malnutrición materna, estrés, hipoxia, exposición a corticosteroides, productos químicos, tabaco, alcohol y algunos fármacos. La exposición materna a factores ambientales induce cambios epigenéticos en la descendencia, a menudo asociados a cambios fenotípicos. Los mecanismos protectores permiten la adaptación fetal a las condiciones intrauterinas y condicionan cambios, a veces desfavorables, en el epigenoma⁵. Estas anomalías interfieren con el desarrollo fetal y se manifiestan en la edad adulta como enfermedades crónicas^4,6. En el proceso de programación intrauterina, las alteraciones pueden incluir cambio de función de los tejidos (cambios permanentes en procesos hormonales y celulares).

Otro aspecto de la programación intrauterina son cambios orgánicos estructurales. Uno de los mecanismos de adaptación fetal es la reducción del número de nefronas en respuesta a la desnutrición materna. Esto provoca aumento en el riesgo de hipertensión en la edad adulta⁷. Otros ejemplos son la reducción del peso de hepatocitos, del músculo esquelético, elastina en paredes vasculares y cardiomiocitos^8-10. Los mecanismos que afectan el desarrollo embrionario-fetal no se les conoce completamente. Existen evidencias del importante papel de los cambios epigenéticos en las ventanas de desarrollo críticas, cuando el embrión es sensible al impacto de factores ambientales. Además, los cambios epigenéticos pueden ser heredados por generaciones futuras¹¹.

Polimorfismos relacionados con el metabolismo del folato

Los polimorfismos de los genes de las enzimas del ciclo del folato influyen en la transformación de folato, manteniendo el nivel correcto del índice S-adenosil metionina (SAM) / S-adenosil L-homocisteína (SAH), metilación genómica general y celular. Algunos polimorfismos están relacionados con entidades patológicas.

La enzima clave del metabolismo del folato es la metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR), que cataliza la conversión 5,10metilentetrahidrofolato (MTHF) a 5-MTHF y afecta la remetilación de homocisteína a metionina, concentración de SAM y otros procesos de metilación. El polimorfismo más importante es 677C>A, que modifica la conversión de citosina a timina en la posición 677 del exón 4 en el gen MTHFR, provocando el reemplazo de la secuencia de aminoácidos en el dominio catalítico A222V, que afecta directamente la actividad enzimática¹². La actividad de la enzima disminuye en 70% y se observa, en presencia del genotipo 677TT, que causa hiperhomocisteinemia leve. Una situación especial es aquellos casos en que también existe deficiencia de folatos. A bajas concentraciones séricas y en los glóbulos rojos, se observan concentraciones más elevadas de homocisteína en los portadores del polimorfismo 677C>T MTHFR¹³. La presencia de este genotipo se relaciona con concentraciones mayores de 5,10-MTHF e intensificación preferente hacia la síntesis de ADN, en lugar de remetilación de homocisteína¹⁴.

Otra variante es el polimorfismo MTHFR 1298A>C, que consiste en la conversión de adenina a citosina en el ADN y cambio en el dominio regulador de la enzima. Este cambio no afecta la concentración sérica de homocisteína, mientras que esta variante está estrechamente relacionada con el polimorfismo MTHFR 677T>C¹⁵.

La enzima metilenotetrahidrofolato deshidrogenasa (MTHFD) tiene un papel importante en la transformación del folato, ya que tiene actividad de sintetasa, ciclohidrolasa en el segmento C-terminal y deshidrogenasa N-terminal. El polimorfismo 1958G>A afecta la conversión de guanina a adenina, resultando en la conversión de glutamina en arginina en la posición 653 (R653Q). La variante termolábil de la enzima condicionada por el alelo mutante 1958A reduce la actividad enzimática en 25%. En los humanos, la presencia del alelo 1958A no afecta las concentraciones de homocisteína ni de folato sérico y eritrocitario. Sin embargo, varios estudios indican que las mujeres portadoras tienen mayor riesgo de fetos con defectos del tubo neural y cardíacos congénitos, desprendimiento prematuro de placenta y aborto en el segundo trimestre^15,16.

Otra enzima importante del metabolismo del folato es la metionina sintasa que depende de la vitamina B12 y participa en la remetilación de homocisteína a metionina dependiente de 5-MTHF. Su actividad es importante para mantener la concentración de SAM, reacciones de transmetilación y evitar la acumulación de homocisteína. El polimorfismo 2756A>G, que afecta la metilación y activación de la vitamina B12 como cofactor, se asocia a disminución de las concentraciones de homocisteína, trastornos de la metilación en cáncer de mama, colon y pulmón. Los hijos de portadoras de este polimorfismo tienen mayor riesgo de espina bífida, paladar hendido y síndrome de Down^17,18.

Modificaciones epigenéticas del metabolismo del folato

Los vegetales son fundamentales para la salud y desarrollo humano. El metabolismo del folato está formado por un grupo complejo de reacciones oxido-reductivas para la síntesis de purinas y pirimidinas, aminoácidos, metilación y concentraciones adecuadas de homocisteína. Este es el proceso principal de suministro de grupos metilo, importante para las modificaciones epigenéticas, por lo que los trastornos alimentarios pueden afectar los mecanismos epigenéticos y epigenómicos¹⁹. Debido a que la modulación epigenética es un proceso elemental de la programación intrauterina, es obvio que el consumo anormal de folatos tiene efectos sobre las alteraciones de la programación fetal y mayor probabilidad de trastornos tanto fetales como en la edad adulta. Por lo tanto, el metabolismo del folato es clave en la programación fetal^20,21.

El consumo adecuado de folatos es importante para corregir el proceso de metilación en la huella genética. Después de la fecundación se produce desmetilación seguida de remetilación de todo el genoma en el blastocito, llevando a reprogramación e inactivación de los genes de uno de los cromosomas X. El tiempo siguiente a la implantación se produce rápido crecimiento y desarrollo, lo cual se relaciona con remetilación selectiva de genes claves en células embrionarias y extraembrionarias. Todos los procesos fetales son de preparación para la supervivencia. Estas reacciones son particularmente sensibles a la alteración de la metilación^2,4.

Las alteraciones en el aporte de nutrientes y vitaminas, compuestos clave para varios ciclos celulares, ocupan un lugar importante en la modulación epigenética. Las deficiencias alimentarias específicas de las vías metabólicas de metilación pueden afectar la metilación del ADN y la modificación de las histonas. Estos compuestos son principalmente aminoácidos, como lisina, que es el principal precursor de la SAM, principal donante de grupos metilo en las reacciones de transmetilación. Las deficiencias de vitaminas B2, B6, B12, ácido fólico, biotina, colina / betaína y elementos específicos (magnesio, zinc) también afectan indirectamente el ciclo completo de la biosíntesis de nucleótidos¹⁴.

Otro aspecto importante en el metabolismo del folato es mantener la homeostasis intracelular de metionina-homocisteína y SAM. El proceso de transformación de folatos regula las concentraciones de SAM y afecta directamente los procesos de metilación de ADN y ARN. Además, el SAM proporciona grupos metilo para las reacciones de transmetilación. Estas reacciones son de gran importancia para mantener el nivel adecuado de SAH. La concentración de SAH aumenta en proporción a la concentración de homocisteína, lo que provoca inhibición de la remetilación a metionina. También se une directamente a la enzima metiltransferasa e inhibe su actividad²⁰.

Existe evidencia que el metabolismo de los grupos funcionales de carbono es sensible a la deficiencia de vitaminas B. La vitamina B12 es un cofactor de la metionina sintasa (MTR), involucrada en la reacción de remetilación de homocisteína a metionina. Se estima que cerca de 38% de la población adulta tiene deficiencia de vitamina B12. Esta deficiencia combinada con la de folato causa disminución de la síntesis de purina y timidina, aumento en la concentración de homocisteína SAH y disminución en la síntesis de SAM. Estos trastornos reducen la síntesis y causan pérdida de estabilidad del ADN²⁰.

El marcador del potencial de metilación celular es el índice SAM/SAH. Los cambios en el índice afectan la actividad celular del ADN e histonas metiltransferasas²². También se utiliza para evaluar los procesos del metabolismo del folato intracelular. La reducción del índice sugiere una capacidad celular alterada para realizar las reacciones de transmetilación, las cuales desempeñan un papel clave en la modulación de los mecanismos epigenéticos y epigenómicos. Las diferentes regiones del ADN muestran sensibilidad diferente al potencial de la metilación¹⁴. Los trastornos del metabolismo del folato causan alteraciones de las reacciones de metilación celular^22,23. Sin embargo, estudios experimentales con animales demostraron que la administración oral de ácido fólico o 5-MTHF durante 8 semanas mejoró la metilación del ADN y la expresión génica²⁴.

La relación entre deficiencia de nutrientes de la dieta, incluidos folatos, y riesgo de enfermedades crónicas, se ha demostrado tanto en estudios animales experimentales como en humanos. La deficiencia de folato en la dieta afecta la expresión de los genes. La dieta deficiente en colina y metionina en ratones se asocia con mayor expresión de los genes Igf2 H19 y disminución en la modificación de histonas en células prostáticas. Estos cambios se revierten con dieta que proporciona la concentración correcta de nutrientes²⁵. La deficiencia de folato y vitamina B12 en roedores causa hiperhomocisteinemia e hipometilación del ADN²⁶.

Estudios animales mostraron la importancia del estado nutricional de las hembras en la resultante obstétrica, en las que observaron trastornos fenotípicos y obesidad, así como también el cambio de color de la piel en los descendientes²⁷. Los cambios en el color de la piel se relacionan con la metilación de loci específicos de ADN. Los cambios en los mecanismos epigenéticos inducidos por la dieta en mujeres embarazadas pasan a las siguientes generaciones¹¹. Las deficiencias en la dieta durante el embarazo tienen efecto sobre el metabolismo del folato, especialmente en la metilación del ADN, cuyo patrón se forma en el período fetal²⁸. La deficiencia intrauterina de folato se asocia con mayor riesgo de defectos del tubo neural, muerte intrauterina y parto pretérmino^29,30.

Los trastornos de los procesos epigenéticos por deficiencia de folatos y vitaminas del grupo B son importantes para el desarrollo y funciones del sistema nervioso. Estos trastornos pueden estar relacionados con esquizofrenia, demencia, trastornos de las funciones cognitivas, aprendizaje y comportamiento, afectando el desarrollo intelectual y la comunicación³¹. Resultados de estudios poblacionales mostraron que los trastornos relacionados con deficiencia de folato y vitamina B12 se asocian con procesos epigenéticos en el desarrollo de algunos tipos de cáncer³². Igualmente, se relacionan con riesgo de insulinorresistencia, diabetes y obesidad²³. La deficiencia de folato también se asocia con hipertensión, enfermedades cardiovasculares y enfermedades neurodegenerativas^33,34. La hipometilación del ADN se relaciona con aumento de la concentración de homocisteína y autismo³⁵. A su vez, el peso bajo al nacer se correlaciona con obesidad, diabetes y enfermedades cardiovasculares en la edad adulta³⁶. El fenotipo posnatal en humanos parece estar regulado por cambios epigenéticos asociados al metabolismo del folato durante el embarazo.

Todos estos son ejemplos de enfermedades complejas asociadas con interacciones adversas gen-ambiente. El ácido fólico, 5-MTHF y folatos naturales se encuentran entre los moduladores más importantes de los procesos epigenéticos, necesarios para el funcionamiento de varias reacciones de metilación, síntesis de purinas pirimidinas y estabilidad cromosómica. La suplementación adecuada de folato evita complicaciones del embarazo y enfermedades crónicas en la edad adulta^33-36.

Conclusiones

Los procesos de herencia genómica no explican el proceso de programación intrauterina y su impacto en la aparición de enfermedades crónicas. La epigenética puede explicar los efectos del medio ambiente en la expresión génica. En comparación con los cambios genéticos del ADN, los cambios epigenéticos son más heterogéneos, dinámicos y están afectados por factores ambientales, entre ellos los relacionados al folato y su metabolismo. Estas deficiencias nutricionales tienen impacto en los procesos epigenéticos y la programación metabólica durante los períodos sensibles durante el periodo prenatal. La comprensión de todos los cambios epigenéticos es fundamental para reducir el riesgo de complicaciones perinatales y de enfermedades crónicas en la edad adulta.