Introducción
Los estudios epidemiológicos sugieren que la deficiencia global de vitamina D (VitD) es alrededor del 90%. A pesar de las indicaciones sobre la administración de suplementos, la deficiencia sigue siendo marcada e incluye a mujeres en edad fértil. La deficiencia es definida como concentraciones de 25-hidroxivitamina [25(OH)D; principal forma circulante] inferior a 20 ng/mL; los valores subóptimos corresponden a 20 y 30 ng/mL, mientras que las concentraciones séricas de 30 a 50 ng/mL son consideradas óptimas para garantizar los efectos pleiotrópicos1. Existen pocos datos sobre las concentraciones de VitD en la población latinoamericana. No obstante, estudios en diferentes poblaciones adultas han mostrado una prevalencia elevada de deficiencia moderada en la población mundial2.
En las últimas tres décadas, varias investigaciones han evaluado los efectos terapéuticos diferentes al metabolismo óseo de la VitD. Esta tiene efectos benéficos en enfermedades autoinmunes, infecciosas, cardiovasculares, insulinorresistencia y neoplasias malignas3. No obstante, los estudios que evalúan los efectos sobre patologías ginecológicas son escasos4. Dado que tanto los receptores de VitD como la 1α-hidroxilasa están presentes en tejidos reproductivos (ovarios, útero e hipófisis) es evidente la potencial asociación entre la deficiencia de VitD y patologías ginecológicas5. El objetivo de esta revisión fue establecer los efectos de la deficiencia de vitamina D en patologías de la mujer en edad reproductiva.
Metabolismo de la vitamina D
La VitD es una vitamina liposoluble esencial y sus efectos pleiotrópicos están estrechamente relacionados con la salud y la enfermedad1. Su ciclo biológico inicia cuando el 7-dehidrocolesterol es transformado por efectos de la radiación ultravioleta B (longitud de onda 290 a 315 nm) en los queratinocitos epidérmicos y fibroblastos dérmicos en previtamina D. Menos del 10% proviene de fuentes alimenticias o suplementos dietéticos. En el hígado y los riñones es convertida en dos formas principales metabólicamente activa: colecalciferol (VitD3) y ergocalciferol (VitD2). Este proceso es extremadamente eficaz, ya que una breve exposición diaria a la luz solar de la superficie de manos y cara equivale a la ingesta de 200 unidades de VitD6.
La duración de la exposición diaria a la luz solar necesaria para conseguir la cantidad aportada por los suplementos es difícil de determinar en pacientes individuales y depende del tipo de piel, latitud, estación del año y hora del día7. La exposición prolongada a la luz solar no produce concentraciones tóxicas de VitD, debido principalmente a fotoconversión en metabolitos inactivos (lumisterol, taquisterol, 5,6-transVitD y suprasteroles). Además, la luz solar induce la producción de melanina, lo que contribuye a disminuir su producción8.
Vitamina D en patologías ginecológicas y medicina reproductiva
Síndrome de ovarios poliquísticos
El síndrome de ovarios poliquísticos (SOPQ) es la endocrinopatía más frecuente de las mujeres en edad reproductiva con manifestaciones clínicas heterogéneas. Además de las alteraciones menstruales, ovarios con cambios poliquísticos, hiperandrogenismo y/o la hiperandrogenemia, un grupo de pacientes presentan obesidad - sobrepeso (20% y 85%), insulinorresistencia y trastornos cardiovasculares y metabólicos9-11.
Un metaanálisis mostró que 1 kg/m2 de aumento en el índice de masa corporal (IMC) se correlacionaba con disminución superior al 1% de las concentraciones de VitD. De igual forma, el aumento del 10% del IMC estaba asociado con disminución mayor al 4% de las concentraciones séricas. Estas observaciones confirman que el sobrepeso y la obesidad, presentes en la mayoría de las pacientes con SOPQ, lleva a deficiencia de la VitD. El principal mecanismo fisiopatológico propuesto es el secuestro por el tejido adiposo9.
No existe evidencia clara que indique la posible asociación entre concentraciones bajas de VitD y la patogénesis del SOPQ, especialmente en pacientes con peso normal10,11. Existe evidencia de correlaciones entre las concentraciones de VitD y valores de andrógenos, hormona luteinizante y foliculoestimulante12. Sin embargo, otras investigaciones no confirmaron estos hallazgos13,14. Otros estudios han confirmado asociación entre concentraciones séricas bajas de VitD con insulinorresistencia, alteración de la tolerancia a la glucosa, dislipidemia, obesidad e hipertensión en estas pacientes13-15.
La VitD puede tener efectos metabólicos benéficos al estimular la expresión de receptores de insulina, lo que lleva a mejoría del metabolismo glucémico. La activación del gen promotor de la insulina produce cambios en las reservas extra- e intracelulares de calcio que modulan la secreción de insulina. El polimorfismo Apa-I del gen del receptor de VitD pueden contribuir al desarrollo del SOPQ16. Otros polimorfismos (Cdx-2, Taq-I, Bsm-I) parecen estar asociados a alteraciones del metabolismo glucémico, hiperandrogenemia, aumento de las concentraciones de hormona luteinizante y foliculoestimulante con disminución de la globulina fijadora de hormonas sexuales17,18.
La eficacia terapéutica de la suplementación de VitD en pacientes con SOPQ ha sido evaluada por varios estudios. La suplementación de VitD y calcio produce normalización de los ciclos menstruales después del inicio del tratamiento19. Otro estudio mostró regularización de los ciclos menstruales en la mitad de los casos, así como mejoría de la insulinorresistencia, sin cambios significativos en el IMC15. Otros dos estudios hallaron que la suplementación mejora la sensibilidad a la insulina y el perfil lipídico, sin otros efectos metabólicos significativos20,21. Una investigación sobre suplementación de VitD y calcio encontró disminución significativa de las concentraciones de testosterona y androstenediona, acompañado de disminución de la presión arterial, sin efecto sobre las concentraciones de glicemia e insulina en ayunas22. Otros estudios han aportado evidencia que la suplementación puede reparar las alteraciones de la foliculogénesis e inducir ovulaciones espontáneas23.
Aún existen controversias sobre los efectos de la suplementación de VitD en los trastornos metabólicos de las pacientes con SOPQ. Una investigación mostró mejoría del perfil lipídico sin efecto sobre los marcadores inflamatorios24. Mientras tanto, la suplementación de VitD sola o combinada con metformina no produjo cambios en la insulinorresistencia a pesar de la normalización de los valores de presión arterial25. Finalmente, otras investigaciones han mostrado efectos benéficos de la suplementación de VitD en la estimulación de la ovulación con citrato de clomifeno y aumento de la tasa de éxito de los procedimientos de fertilización in vitro (FIV) en pacientes con SOPQ infértiles26.
Endometriosis
Se ha confirmado la presencia de receptores de VitD y enzimas metabólicas en endometrio y miometrio humanos. Debido a las propiedades inmunomoduladoras, antiproliferativas y antiinflamatorias de la VitD, existe creciente interés en la posible etiopatogenia de la endometriosis27,28.
Un estudio de casos - controles mostró que las concentraciones séricas de VitD estaban elevadas en las pacientes con endometriosis27. Estudios posteriores encontraron sobreexpresión de receptores de VitD y 1α-hidroxilasa en focos peritoneales y endometrio de pacientes con endometriosis comparado con controles sanos. Esto podría indicar que existe hipersensibilidad inmunológica a concentraciones normales en pacientes con endometriosis y sobreestimulación inmune a concentraciones elevadas de VitD peritoneal. Estos efectos serian auto- y/o paracrinos dentro de los implantes28. Otra investigación del suero de pacientes con endometriosis halló mayor expresión de la proteína de unión a la VitD29. También se ha obtenido resultados similares en tejido endometrial ectópico30.
Algunos autores indican que las concentraciones séricas elevadas de VitD y la sobreexpresión de los receptores en los focos endometriósicos pueden ser el resultado de selección inadecuada de los grupos controles, que incluían pacientes con miomas uterinos e infertilidad idiopática, condiciones caracterizadas por deficiencia de VitD31. Además, esos estudios tienen grupos muestrales pequeños, gran heterogeneidad y diseño retrospectivo.
Investigaciones de la asociación entre ingesta y concentraciones séricas de VitD en pacientes con endometriosis confirmó que las concentraciones séricas se correlacionaban negativamente con la presencia de focos de endometriosis. Además, las pacientes con las concentraciones más altas de VitD tenían 24% menos riesgo de desarrollar endometriosis comparado con el grupo de pacientes en con concentraciones más bajas. Por otra parte, las mujeres con mayor ingesta dietética tenían 21% menos de riesgo que aquellas pacientes con concentraciones más bajas32. Estos hallazgos fueron confirmados por investigaciones con elocalcitol (agonista selectivo del receptor de VitD) al inhibir el desarrollo de focos endometriósicos y reducir los marcadores inflamatorios33,34.
Infertilidad y reproducción asistida
Varios estudios in vitro e in vivo documentan la asociación entre deficiencia de VitD y disfunción ovárica. La VitD regula la expresión de receptores para la hormona foliculoestimulante y antimülleriana, controlando tanto la foliculogénesis como la diferenciación de las células de la granulosa. También aumenta la expresión de enzimas esteroidogénicas y estimula la producción de progesterona - estrógenos, controlando el desarrollo del cuerpo lúteo35.
Los ratones que carecen del gen del receptor de VitD tienen alteraciones de la foliculogénesis, anovulación e hipoplasia uterina. Además, la dieta deficiente en VitD provoca disminución de la fertilidad36. Estudios clínicos de la asociación entre deficiencia de VitD e infertilidad, respuesta a la estimulación de la ovulación y eficacia de los métodos de FIV son escasos y ofrecen datos contradictorios. Algunas publicaciones indican tasas elevadas de deficiencia (entre 20% y 100%) en pacientes sometidas a programas de FIV37-39. Una investigación prospectiva mostró correlación positiva entre las concentraciones de VitD con el porcentaje de embarazos logrados en un programa de FIV10. Las tasas de anidación más altas fueron logradas en mujeres cuyas concentraciones de VitD en líquido folicular eran más altas37.
Un estudio encontró que las concentraciones séricas de VitD afectan la eficacia de los procedimientos de FIV. La disminución lineal de las concentraciones estaba asociada a disminución de las tasas de embarazo. Pero las concentraciones no afectaron la estimulación de la ovulación ni los embriones resultantes38. Otra investigación mostró que las concentraciones más altas de VitD estaban asociadas con mayores tasas de embarazos y nacimientos vivos (37% frente al 78%)39. Otra investigación que evaluó la transferencia de un solo blastocito el día 5, encontró menor tasa de embarazos en mujeres con deficiencia de VitD (41% comparado con 54%). La probabilidad de lograr un embarazo en el grupo con deficiencia fue 40% menor comparado con grupo de mujeres controles40. Por el contrario, la ausencia de asociación entre la eficacia de la transferencia de blastocitos en el día 5 con la deficiencia de VitD fue hallada por un estudio posterior41.
A pesar que la mayoría de los datos indican asociación entre la deficiencia de VitD y el fracaso de las técnicas de FIV, otros estudios no han confirmado esta relación. Un grupo mostró efectos adversos de las altas concentraciones de VitD sobre la calidad de los embriones42. Tampoco se han observado efectos sobre la eficacia de la FIV, independientemente de la determinación de VitD total o disponible43.
Estos hallazgos contradictorios probablemente son debidos a factores de confusión, diferentes definiciones de deficiencia y metodologías de determinación de VitD y transferencia de diferentes números de embriones. No obstante, la mayoría de los estudios disponibles sugieren una posible relación causal. Dada la prevalencia de la deficiencia de VitD en mujeres infértiles y bajo coste de los suplementos, la recomendación actual es la determinación rutinaria de las concentraciones y el uso de suplementación antes de iniciar cualquier programa de FIV31.
Leiomiomas uterinos
Diferentes investigaciones han mostrado que la deficiencia de VitD puede ser un factor de riesgo para el desarrollo de leiomiomas uterinos, independientemente de la etnia44. Un estudio halló que las concentraciones séricas eran significativamente más bajas en pacientes con leiomiomas. Luego del ajuste por IMC, ascendencia y origen étnico, esta asociación continuó siendo significativa45.
Los efectos antiproliferativos de la VitD sobre las células miometriales humanas y derivadas del leiomioma han sido documentados en estudios in vitro46,47. Esta inhibe tanto la Wnt4/β-catenina como la transducción de señales de la vía diana de rapamicina en células de mamífero, vías claves en la etiopatogénesis de los leiomiomas. El potencial efecto terapéutico durante la formación y/o crecimiento de los leiomiomas también ha sido documentado en modelos animales in vivo48.
Conclusión
La deficiencia de VitD es un problema de salud pública. La evidencia disponible indica que está relacionada con potenciales complicaciones para la salud de las mujeres en edad reproductiva. La deficiencia parece estar relacionada con enfermedades endocrinas y ginecológicas. Las diferencias en metodologías de estudio, ubicación geográfica, estación del año y exposición a la luz solar pueden explicar las discrepancias entre diferentes grupos poblacionales. Las pacientes con deficiencia comprobada pueden beneficiarse de la suplementación.