Introducción

La preeclampsia está caracterizada por hipertensión y proteinuria y es una de las principales causas de morbimortalidad materna y perinatal¹. La patología subyacente para su aparición todavía no se comprende totalmente. Se ha sugerido que el principal mecanismo fisiopatológico es la alteración de la placentación, produciendo invasión inadecuada por el citotrofoblasto y disfunción endotelial materna generalizada. Las manifestaciones clínicas están asociadas a esta última, la cual causa vasoconstricción y lesión de órgano terminal². También se ha descrito aumento de la actividad eritropoyética secundaria a la hipoxia placentaria subyacente³.

La amplitud de distribución eritrocitaria (ADE, análisis que mide la variación en el volumen y el tamaño de los glóbulos rojos o eritrocitos) es un parámetro hematológico útil para evaluar la heterogeneidad del tamaño de los hematíes, tanto por destrucción como déficit de producción que conllevan al aumento del volumen eritrocitario⁴. Se utiliza como ayuda en el diagnóstico diferencial de anemias hipocrómicas. Pero recientemente varias investigaciones han mostrado su asociación con aumento de mortalidad en pacientes con enfermedad cardiovascular^5,6, así como un marcador de respuesta inflamatoria sistémica en otras enfermedades crónicas⁷. El tipo y clase de asociación no están claros, si bien se ha señalado que la inflamación y deficiencias nutricionales, especialmente en el metabolismo del hierro, conllevan a valores de ADE aumentados. Esta disfunción de la médula ósea secundaria a la inflamación sistémica produce aumento de la eritropoyesis ineficaz que contribuye a mayor anisocitosis, reflejado por los valores de ADE⁸.

Aunque la relación entre ADE e hipertensión ha sido demostrada claramente, existen datos controversiales sobre su asociación con el diagnóstico de preeclampsia y la evidencia es aún escasa sobre su utilidad en la predicción del síndrome^3,9-11. El objetivo de la investigación fue establecer la utilidad de la amplitud de distribución eritrocitaria en el segundo trimestre del embarazo como predictor del desarrollo de preeclampsia.

Métodos

Se realizó un trabajo prospectivo, explicativo en embarazadas nulíparas con embarazos únicos que fueron atendidas en la consulta prenatal ambulatoria del Hospital Central "Dr. Urquinaona", Maracaibo, Venezuela, entre enero de 2014 y septiembre de 2021. El protocolo de estudio fue aprobado por el Comité de Ética del Hospital antes del inicio de la investigación y se obtuvo consentimiento por escrito de todas las pacientes.

Una vez seleccionadas las pacientes para el estudio, se llenó una ficha de recolección de datos que incluyó: identificación de la paciente, antecedentes personales y gineco-obstétricos, control prenatal, edad de gestación (por fecha de última regla o ecografía del primer trimestre) y valores de contaje de leucocitos. La edad gestacional se calculó sobre la fecha de la última menstruación y se corrigió por ultrasonido si las mediciones durante el primer trimestre mostraban una diferencia de más de 7 días. Todos los embarazos fueron seguidos hasta el parto, y se catalogaron de acuerdo con el desarrollo de preeclampsia (casos; grupo A) o no (controles; grupo B).

Se incluyeron pacientes con diagnóstico de preeclampsia. Este fue considerado cuando la presión arterial sistólica era igual o mayor de 140 mmHg y/o la presión arterial diastólica igual o mayor a 90 mmHg, confirmada por 6 h o más de diferencia. Mientras que la proteinuria se definió como 300 mg o más de proteína en una muestra de 24 h después de las 20 semanas de gestación. La presión sanguínea se midió en posición sentada después de 15 min de descanso, usando un esfigmomanómetro de mercurio estándar con un manguito de 14 cm. La presión arterial sistólica y diastólica (tomada en relación con el quinto ruido de Korotkoff) se ubicó con relación al punto de 2 mmHg más cercano. El método palpatorio se utilizó para verificar las lecturas auscultatorias de la presión arterial sistólica. Las presiones arteriales sistólica y diastólica se calcularon del promedio de la presión arterial de cada brazo.

Se excluyó a las embarazadas con diagnóstico de polihidramnios, hemorragia del tercer trimestre (desprendimiento prematuro de placenta, placenta previa), sospecha de restricción del crecimiento intrauterino del feto (circunferencia cefálica, circunferencia abdominal y longitud del fémur menor del percentil 10 de referencia con confirmación posnatal de peso menor al percentil 10 de referencia), preeclampsia severa con manifestaciones multiorgánicas, alteraciones de la frecuencia cardiaca fetal, gestaciones múltiples, presencia de infección intrauterina o materna activa, enfermedad hipertensiva crónica (hipertensión antes de las 20 semanas de embarazo), enfermedad cardiaca, hematológicas, hepática, renal o sistémica crónica, diabetes mellitus pre o gestacional, hábito tabáquico, aquellas embarazadas en las cuales no se pudo obtener muestras de sangre. También se excluyó a las pacientes que se negaron a participar en la investigación.

Las muestras de sangre de la vena antecubital se recolectaron en el momento de la realización de la evaluación ecográfica de rutina en todas las embarazadas seleccionadas durante el segundo trimestre del embarazo (17 a 20 semanas). Se tomaron dos mililitros de sangre y se agregó ácido etilendiaminotetraacético y se analizaron inmediatamente para obtener el valor de la ADE, utilizando el mismo analizador cuantitativo automático de hematología. Esta describe la variación porcentual (siendo estadísticamente un coeficiente de variación) del tamaño de los glóbulos rojos, donde su fórmula es: [desviación estándar/volumen corpuscular medio] × 100⁴.

Los valores obtenidos se presentaron como promedio +/- desviación estándar. Se utilizó la prueba de Kolmogorov-Smirnov para comprobar la distribución normal de los datos (p > 0,05). La prueba de la t de Student para muestras no relacionadas se usó para el análisis de los grupos y para comparar las variables continuas. La precisión de los valores de la ADE para la predicción del desarrollo de preeclampsia se presenta en función de sensibilidad, especificidad, valor predictivo positivo y valor predictivo negativo. Se utilizó el análisis operador-receptor para determinar el mejor valor de corte. Este fue establecido por la sensibilidad y especificidad más alta representado por el mayor índice de Youden. Se consideró p < 0,05 como estadísticamente significativa.

Resultados

Se obtuvo los resultados de las mediciones de 504 embarazadas primigestas, de las cuales 41 pacientes (8,1%) desarrollaron preeclampsia (grupo A) y 463 embarazadas (91,9%) fueron consideradas como controles (grupo B). Las características generales de los 2 grupos de embarazadas se muestran en la tabla 1. No se encontró diferencias estadísticamente significativas en la edad materna, edad gestacional y presión arterial sistólica y diastólica al momento de la realización de la ecografía (p = ns). La edad gestacional al momento del diagnóstico de preeclampsia en el grupo A fue de 35,0 +/- 3,2 semanas. Se observaron diferencias estadísticamente significativas en la edad gestacional al momento del parto, presión arterial sistólica y diastólica al momento del parto, proteinuria en 24 horas y peso del recién nacido al nacer entre los 2 grupos de embarazadas (p < 0,0001).

Tabla 1 Características generales. 

En la Figura 1 se señala los valores promedio de ADE. Se observaron diferencias estadísticamente significativas en los valores promedio entre las pacientes del grupo A (14,5 +/- 2,3%) comparado con las pacientes del grupo B (13,8 +/- 1,8%; p = 0,039).

Figura 1 Valores de la amplitud de distribución eritrocitaria en el segundo trimestre en embarazadas que posteriormente desarrollaron preeclampsia comparado con las embarazadas controles sanas. 

En la Figura 2 se muestra la curva operador-receptor para la precisión de los valores de ADE en la predicción de la preeclampsia. Un valor de corte de 14% mg/dL presentó un valor bajo la curva de 0,576 (intervalo de confianza de 95% [IC 95%], 0,473 a 0,679) y valores de sensibilidad de 63,4% (IC 95%; 48,1 a 76,4), especificidad de 49,7% (IC 95%; 45,1 a 54,2), valor predictivo positivo de 10,0% (IC 95%; 6,9 a 14,3) y valor predictivo negativo de 93,9% (IC 95%; 90,1 a 96,4), junto a una razón de probabilidad positiva de 1,26 (IC 95%; 0,98 a 1,62) y razón de probabilidad positiva de 0,74 (IC 95%; 0,48 a 1,12). La exactitud diagnóstica fue de 50,8% (IC 95%; 46,4 a 55,1).

Figura 2 Curva operador-receptor de los valores de la amplitud de distribución eritrocitaria en la predicción de preeclampsia. 

Discusión

Los valores elevados de ADE reflejan la heterogeneidad del tamaño de los eritrocitos, lo cual es causado por perturbación en la degradación o maduración de los eritrocitos. Es un índice hematológico ampliamente disponible que muestra la variación del volumen de eritrocitos llamada anisocitosis, que comúnmente es usado para discriminar y diferenciar entre los tipos de anemia¹². También puede reflejar un estado de inflamación crónica, el cual puede asociarse con el aumento del riesgo de enfermedades cardiovasculares⁵. Los resultados de la investigación demuestran que los valores de ADE no son útiles en el pronóstico de preeclampsia, a pesar de que las preeclámpticas presentan valores significativamente más elevados comparados con las embarazadas normotensas sanas.

Aunque se desconoce la etiología de la preeclampsia, se considera que la alteración de la placentación y de la tolerancia inmune, además de la acentuada respuesta inflamatoria vascular materna, son responsables de su aparición¹³. El material fibrinoide y las células espumosas ubicadas alrededor de las arterias espirales causan disminución del flujo sanguíneo, lo cual conduce a hipoxia¹⁴. Se ha descrito aumento de la estimulación de la producción de eritropoyetina secundaria a la hipoxia placentaria subyacente las preeclámpticas³. El aumento de la respuesta inflamatoria en la preeclampsia aumenta la destrucción de los eritrocitos al interactuar con radicales de oxígeno y enzimas proteolíticas. Después de esta destrucción, se ha descrito aumento de las concentraciones de algunos productos catabólicos, como la proteína de la membrana 3 de los eritrocitos^15,16.

Los hallazgos de esta investigación son apoyados por estudios previos que han mostrado aumento en los valores de ADE en las preeclámpticas comparado con embarazadas normotensas sanas^9-11. Viana-Rojas y col.⁹ encontraron aumento significativo en los valores en las preeclámpticas. También mostraron que las preeclámpticas severas tenían valores más elevados comparados con las preeclámpticas leves. Por otra parte, los valores de ADE aumentan en forma significativa en las preeclámpticas severas en comparación con las embarazadas controles sanas y las preeclámpticas leves¹¹. Yucel y col.¹⁰ hallaron que las preeclámpticas severas presentaban valores significativamente más elevados comparados con los controles, pero la prueba no fue útil para diferenciar a las preeclámpticas severas de las leves. No obstante, existe una investigación previa que no encontró asociación entre los valores de ADE y la aparición del síndrome³.

Sen-yu y col.¹⁷ realizaron un trabajo similar a este, en el que analizaron los valores de ADE en el segundo trimestre y, al igual que los resultados de esta investigación, encontraron valores mayores en aquellas embarazadas que desarrollaron preeclampsia en el tercer trimestre. Sin embargo, a diferencia de los resultados comunicados en esta investigación, su análisis de curva operador respuesta mostró que la determinación tenía valor clínico para la predicción de la aparición y desarrollo de preeclampsia, lo cual fue contrario a lo encontrado en este grupo de pacientes.

Existen estudios que muestran asociación entre el aumento de los valores ADE y biomarcadores de estrés oxidativo, inflamación, desnutrición y disfunción renal⁸. De ellos, el estrés oxidativo y la inflamación han sido estudiados con algo más de profundidad como determinantes de la variación, por lo que estos procesos pueden afectar la presencia de anisocitosis. Respecto al estado inflamatorio, existen resultados contradictorios, ya que algunos estudios han hallado una relación estadística entre los valores de la ADE y diversos parámetros inflamatorios sistémicos^7,8, mientras que otros no han encontrado asociaciones significativas¹⁸. Aunque el mecanismo que lo relaciona con la hipertensión no se comprende claramente, la inflamación es la explicación más posible a este fenómeno¹⁹. También se ha observado recientemente que los valores de la ADE se asocian con la presencia de hipertensión y es un indicador de mal pronóstico en infarto agudo del miocardio e insuficiencia cardiaca^20,21. Se ha propuesto que la inflamación puede aumentar los valores, debido al bloqueo reticuloendotelial, causando alteraciones del metabolismo del hierro para la eritropoyesis y de la respuesta a la eritropoyetina. Esto podría suprimir la maduración de los eritrocitos, acortando su vida media y llevando a que eritrocitos inmaduros ingresen a la circulación^22,23.

El aumento de los valores de ADE en las embarazadas que posteriormente desarrollan preeclampsia puede ser explicado por varios posibles mecanismos, siendo el más probable el aumento de la respuesta inflamatoria sistémica²⁰. Este hecho es respaldado por la correlación positiva entre la proteína C reactiva y valores de ADE en preeclámpticas¹¹. Estudios previos han demostrado que la preeclampsia se asocia a aumento de las concentraciones del factor de necrosis tumoral alfa y de la interleucina 6^24,25. Además, las citoquinas inflamatorias provocan que los eritrocitos inmaduros entren en la circulación al afectar el proceso de maduración¹¹.

Esta investigación tiene algunas limitaciones. El estudio se realizó en un solo hospital, lo cual dificulta la extrapolación de los resultados. Sin embargo, la muestra de embarazadas incluidas se obtuvieron de manera consecutiva entre aquellas que acudieron al hospital, y sus características no indican muestras de sesgo significativo. No se realizaron pruebas de electroforesis de hemoglobina, concentraciones séricas de vitamina B12 y folato, concentraciones de hierro sérico, capacidad total de unión del hierro y saturación de transferrina, las cuales son importantes para excluir hemoglobinopatías, macrocitosis temprana debida al ácido fólico o deficiencia de cobalamina, los cuales pueden aumentar los valores de la ADE. Por otra parte, las diferencias en los equipos hematológicos dificultarían las comparaciones entre diferentes países y poblaciones, debido a que cada laboratorio define un rango normal y, además, cada equipo está calibrado de forma distinta.

Varios estudios han propuesto que la ADE pudiera ser un parámetro útil para el diagnóstico o pronóstico de diferentes enfermedades^20,26. Pero aún no está claro si la anisocitosis (reflejada por los valores de ADE) pudiese ser la causa y/o consecuencia de la enfermedad subyacente. A pesar de esto, la ADE es un parámetro fácil, económico, reportado en forma rutinaria, que podría aportar información diagnóstica y pronóstica significativa en sujetos con diagnóstico de hipertensión y preeclampsia.

Conclusión

Los valores de la amplitud de distribución eritrocitaria en el segundo trimestre del embarazo no fueron útiles en la predicción de preeclampsia en este estudio, a pesar de que las pacientes que posteriormente desarrollan preeclampsia presentaron valores significativamente más elevados al compararlo con aquellas que no desarrollaron el síndrome.