INTRODUCCIÓN

El cáncer gástrico (CG) es un problema de salud pública^1,2. Sigue siendo una causa importante de mortalidad por cáncer en el este de Asia, Europa del Este y América del Sur con más de 700,000 muertes anuales³. Más del 70% de los nuevos casos y muertes son de países en desarrollo, lo que resulta en una carga social importante⁴. Por lo tanto, el desarrollo de biomarcadores económicos y confiables para diagnosticar CG es crucial. En USA y Europa, el carcinoma gástrico ha presentado un notable descenso en su incidencia³. No obstante, y a pesar de las mejoras en los tratamientos quirúrgicos y oncológicos, la mortalidad de dicha neoplasia sigue siendo muy elevada, con unas tasas de supervivencia a los 5 años del diagnóstico de tan solo un 20-30% en los países occidentales³. Dentro de este mal pronóstico general, se registra una notable variabilidad individual en cuanto a la supervivencia, por lo que es muy importante el poder conocer los factores predictivos acerca de la posible evolución de un determinado paciente⁵. En el Perú, el CG, ocupa el primer lugar como causa de muerte prematura y se encuentra dentro de los cánceres mas frecuentes, con predominio en las regiones de Huncavelica, Huánuco, Pasco, Ayacucho, San Martin, Apurimac y Junín, relacionados con indicadores de pobreza.^6-8. Se han identificado como principales factores de riesgo la infección por Helicobacter pylori, el bajo nivel socioeconómico, dieta alta en carnes rojas, sedentarismo y predisposición genética^6,9-11. La inflamación parece ser el telon de fondo para el desarrollo y la progresión tumoral, ya sea en la sangre o en el tejido tumoral. La relación entre neutrófilos y linfocitos conocido como Índice Neutrófilo-Linfocito (INL) se ha considerado un indicador de inflamación sistémica en muchos estudios clínicos actuales, incluyendo el cáncer gástrico^12-24, en ausencia de infección obvia²⁵. La inflamación crónica mediada principalmente por una activación prolongada de neutrófilos favorece la carcinogénesis a través de la genotoxicidad, inhibición de las células T, angiogénesis e invasión (ver Figura1). De manera contraria la población linfocítica posee una función antitumoral al reconocer las células tumorales y activar la actividad citolítica tumoral a través de las células NK y TCD8 (+)²⁶. Si bien el tamaño tumoral, el grado de invasión, el compromiso ganglionar y la presencia de metástasis han sido utilizados para el estadiaje tumoral y pronostican el desarrollo y agresividad de la neoplasia, existe mucha variabilidad en la sobrevida de los pacientes que se encuentran en un mismo estadío, lo cual sugiere la existencia de factores adicionales que influencian el comportamiento tumoral. Se ha propuesto en diversos estudios la división de los estadios I y II como estadios localizados y III y IV como estadios avanzados^27,28. La albumina como un indicador del estado nutricional, la capacidad de respuesta a los tratamientos y complicaciones ha sido mencionado en múltiples estudios. La utilidad del INL y la albumina para ayudar a clasificar los estadios tumorales tempranos de los avanzados es un tema aun en controversia. por lo que el objetivo de este estudio fue evaluar la utilidad del INL y la albumina como factores predictivos de estadio clínico en pacientes con diagnóstico de cáncer gástrico.

MÉTODOS

RESULTADOS

Durante el período julio de 2017 a julio de 2018, se incluyeron inicialmente a 134 pacientes hospitalizados en el servicio de cirugía de estomago del HNERM con diagnóstico de cáncer gástrico. Se incluyeron en el análisis preliminar los datos de 98 pacientes que cumplieron con los criterios de inclusión del trabajo. Se identificaron 2 pacientes con datos atípicos de INL de acuerdo al método de Tukey, motivo por el que se les excluyó. Finalmente se analizaron los datos de 96 pacientes (verFigura 1).

Figura 1.  Papel de la respuesta inmune en la progresión del cáncer gástrico. Adaptado de: Gobert AP, Wilson KT. Human and Helicobacter pylori Interactions Determine the Outcome of Gastric Diseases. Curr Top Microbiol Immunol. 

La edad promedio fue de 63,5 años ±12,8, el 68,7% de los pacientes se encontraban entre los 45 y 75 años. Se determinó que la edad seguía una distribución normal. En la distribución de los pacientes según sexo, el más frecuente fue el femenino, representado un 52% de la muestra total, conservando una relación de 1:1. En cuanto al lugar de procedencia se evidencia que la mayoría de pacientes vivían en la región de la costa del Perú, representando el 80,2% de la muestra. Con respecto al estadio clínico 70.8% tuvieron un estadio avanzado (cTNM III-IV), en cuanto al criterio tumoral se evidenció que la mayoría de pacientes se diagnosticaron con tamaño tumoral avanzado en 85.4%, encontrando ganglios positivos en el 57,2%; en cuanto al criterio de metástasis fue positivo en el 30,2% de pacientes (verTabla 1).

Figura 2.  Flujograma de selección de la muestra. 

Figura 3. Distribución de valores de Índice Neutrófilo-Linfocito (INL) según estadío clínico. 

En el análisis del Índice Neutrófilo-Linfocito (INL) la media fue 2,94 ± 1.7 y la mediana 2,44 (RIC 1,68-3,84) asimismo se observó que presentaba una distribución no paramétrica, confirmada por test de Shapiro-Wilk (p<0,001). Según el estadío clínico (cTNM), en los estadíos localizados (cTNM I-II) la media fue 2,13 ± 0,9, la mediana 1.97 (RIC 1,45-2,63), mientras que en los estadios avanzados (cTNM III-IV) la media fue 3,28 ± 1,8, la mediana 2.73 (RIC 1,79-4,35) (verFigura 3). Al comparar ambas medias con el estadístico t-student se obtuvo una diferencia estadísticamente significativa (p<0,003). La media de albumina fue de 3,64 g/dl ± 0,6 en el grupo de estadio avanzado fue de 3,51 g/dl ± 0,6 En laTabla 2se describen las características clínicolaboratoriales de los pacientes con cáncer gástrico según el estadío clínico. Se analizaron las variables de acuerdo a su naturaleza con los estadísticos t-student, chi2 y prueba exacta de Fisher para determinar el valor p. En el estadio clínico (cTNM) se evidencia una mayor proporción de pacientes con estadíos avanzados con INL elevado (0.94:1) que en aquellos con INL normal (0,20:1) (p<0,001). El resto de variables no demostraron tener diferencias estadísticamente significativas.

Se obtuvo un OR de 4,64 (IC95% 1,65-13,27) entre el INL elevado y el estadio clínico avanzado el cual fue estadísticamente significativo (p=0,001), de manera similar con los niveles bajos de albumina sérica OR 13,02 IC95% 1,78-5,36 (p=0,003).

DISCUSIÓN

Nuestro estudio encontró que tanto el INL elevado, como marcador de respuesta inflamatoria e inmunológica, y la albúmina baja, como indicador de nutrición, fueron factores predictivos de estadio clínico avanzado en cáncer gástrico. El cáncer gástrico es un problema de salud pública, debido a su prevalencia, agresividad y diagnóstico tardío. Es necesario desarrollar métodos para su detección oportuna, y manejo estratificado⁸. Múltiples variables que influyen sobre el pronóstico dependen del estado general del paciente, estado nutricional, edad, comorbilidades, de las características histológicas del tumor, del grado de crecimiento y de la extensión de la neoplasia, así como de la respuesta inflamatoria sistémica del paciente frente al tumor^6,10,17. Dicha respuesta inflamatoria está relacionada con el crecimiento y la capacidad de invasión y de metástasis de la neoplasia¹⁸. La respuesta inflamatoria sistémica acompaña el desarrollo del cáncer, tanto para el cáncer temprano o avanzado, lo que nos proporciona nuevos métodos para la identificación temprana de CG^30,31. Estudios anteriores respaldan la hipótesis de la "transformación de inflamación y cáncer"^32-34: la gastritis crónica puede causar CG³²; La hepatitis viral crónica puede provocar cirrosis, que a su vez conduce a cáncer de hígado³³. El epitelio del tracto gastrointestinal está continuamente expuesto al ambiente externo y es susceptible a la inflamación debido a varios patógenos u otros estímulos³⁴. Diversos indicadores inflamatorios sobre el pronostico en tumores del tubo digestivo, páncreas e hígado han sido evaluados, fundado en la relación entre respuesta inflamatoria y la progresión del tumor¹¹. Destacan el índice de Glasgow basado en los valores de la proteína C reactiva y la albúmina¹⁹, el cociente neutrófilos/ linfocitos circulantes²⁰, indice plaquetas/linfocitos²¹y plaquetas/neutrofilos, también denominado índice de Onodera²². La resecabilidad es un criterio que se confirma tras la cirugía y que en el momento del diagnóstico tan solo puede presumirse mediante la clasificación tumoral TNM clínica, cuya precisión es limitada y tiende a la infra-estadificación en al menos un 20% de los casos^9,10. Por todo ello, precisamos disponer de otros parámetros predictivos, independientes del TNM clínico, y que se puedan determinar en el momento del diagnóstico del tumor^5,6. En el presente estudio se observó que la mayoría de pacientes se encontraban entre los 60-75 años con una edad promedio de 63,5 años ±12,8, asimismo el 62,5% era mayor de 60 años. No se encontró una asociación significativa entre la edad avanzada y el estadío clínico avanzado. Esto concuerda con estudios realizados en Brasil por Szor et al.³⁴, sin embargo, en el análisis multivariado se encontró que la edad mayor a 65 podía tener cierta influencia en el pronóstico de los pacientes con cáncer gástrico. La proporción de la muestra de acuerdo a sexo fue de 1:1. No se encontró asociación entre el sexo y el INL elevado, albúmina sérica baja y estadío tumoral avanzado. Si bien el sexo femenino se ha vinculado con un efecto protector antitumoral al interaccionar con los receptores de estrógenos, esto no ha sido demostrado definitivamente en metaanálisis y estudios aleatorizados³⁵. La mayor proporción de pacientes (80,2%) procedían de la zona de la costa. Según el Ministerio de Salud la mayor incidencia de pacientes se encuentra en la costa⁸, esto se correlaciona con nuestros hallazgos. Esta situación esta relacionada con la densidad poblacional en la región de la costa del Perú y las corrientes migratorias internas. De los pacientes hospitalizados por cáncer gástrico 7 de cada 10 correspondían a estadíos clínicos avanzados, esto refleja la escasa presencia de prevención primaria y secundaria en nuestro sistema de salud en cuanto a una patología que afecta notablemente a nuestra población. De manera similar la mayoría de pacientes tuvieron criterio tumoral avanzado en el 84,5%, criterio ganglionar positivo en el 57,3% y criterio de metástasis positivo en el 30,2%. Es necesario fortalecer el primer nivel de atención y mejorar las actividades preventivo promocionales con el fin de disminuir la prevalencia y aumentar la proporción de pacientes diagnosticados en estadíos tempranos⁷, haciendo énfasis en Medicina del Estilo de Vida. La relación entre la inflamación sistémica y los tumores ha sido de interés para los investigadores. En 1869, Ashworth propuso por primera vez el concepto de “Celulas Tumorales Circulantes” CTC. Después de años de investigación, las pruebas de CTC se aprobaron para uso clínico. Sin embargo, la rareza, la heterogeneidad y el alto costo de las pruebas de CTC plantean desafíos para usarlas como biomarcadores^(35-37). Esto ha llevado a los investigadores a considerar seriamente el fenómeno de que las células cancerosas ingresan a la sangre periférica en la etapa inicial del cáncer, pero la metástasis temprana es rara^38,39. Publicaciones recientes han informado que las CTC que ingresan a la sangre periférica desencadenan una respuesta inmune que incluye un aumento en la proporción de macrófagos y neutrófilos asociados con el cáncer. Li⁴⁰observó un aumento en la proporción de neutrófilos de sangre periférica en la progresión de tumores malignos, lo que se asoció con el pronóstico. Burr⁴¹señaló que los medicamentos antiinflamatorios no esteroideos pueden reducir el riesgo de inflamación sistémica y tumorigénesis El punto de corte para determinar el valor elevado del INL es motivo de debate en la actualidad. Como marcador inflamatorio es utilizado en diferentes patologías, el cáncer gástrico es una de ellas. En 1976 Nakahara et al. acuñaron el término INL en la literatura médica y determinó su asociación con el pronóstico de pacientes con cáncer de pulmón. El punto de corte ha sido definido a través de curvas ROC de manera que puedan ser identificados fácilmente aquellos pacientes con mal pronóstico²⁸. Según Min et al. el punto de corte promedio seria de 3,00. Deng et al de acuerdo a su análisis encontró que el punto de corte adecuado sería 2,46. Sin embargo, Szor et al en 383 pacientes de origen brasileño determinaron que el punto de corte adecuado sería 2,44 siendo este el punto de corte utilizado en este estudio. La medida del INL no está estandarizada por lo cual se requieren mayor cantidad de estudios en diferentes poblaciones latinas con cáncer gástrico. En nuestro estudio el promedio de INL fue 2,94 ± 1,7, el 61,5% de los pacientes tenía un valor de INL elevado, en particular el grupo con estadio clínico avanzado (72,0%) con una media de 3,28 ± 1,8 teniendo este valor diferencia estadísticamente significativa con la media del grupo con estadio localizado (p<0,003). En el análisis bivariado se encontró que los pacientes con INL elevado tenían 4 veces más riesgo de presentar estadío clínico avanzado. Asimismo, Rodríguez C. en un hospital de Cajamarca encontró un aumento en la probabilidad de tener un estadío clínico avanzado en 6 veces, de manera similar en China, Min et al. demostraron un aumento en el riesgo de 1,5 veces. Los neutrófilos constituyen el 50-70% de todos los glóbulos blancos en la circulación humana con un promedio de vida de 5.4 días en la condición homeostática de respuesta al estrés oxidativo⁴². Actualmente se cree que promueven la proliferación, vascularización y metástasis de las células cancerosas al producir quimiocinas proangiogénicas y factor de crecimiento endotelial vascular^43,44. Actualmente se cree que los linfocitos en sangre periférica causan citotoxicidad sinérgica y ejercen propiedades supresoras de tumores⁴⁵. De manera interesante un trabajo recientemente publicado por Tiangy Fang y col⁴⁶, mostro que los marcadores inflamatorios sistémicos INL y IPL eran más valiosos para el diagnóstico de CG que los marcadores tumorales tradicionales CEA y CA19-9, dicho valor diagnóstico fue más alto en pacientes masculinos que femeninos con CG. Ademas, el INL fue significativamente mayor en pacientes con CG que en sujetos normales, lo que también indicó que la respuesta inflamatoria del tumor basada en neutrófilos en la sangre periférica de los pacientes con tumor fue más fuerte que el efecto inmunitario antitumoral basado en linfocitos⁴⁵. En nuestro estudio, la albúmina fue el único parámetro bioquímico que presentó significancia estadística (p = 0,003) que se relaciona como predictor de enfermedad avanzada en nuestra población. Numerosos biomarcadores han sido propuestos en cáncer gástrico. El mayor aporte de nuestro trabajo es que la albumina como marcador del estado nutricional del paciente con cáncer gástrico y el INL como indicador inflamatorio y de respuesta inmunológica, constituyen dos parametros simples, de fácil acceso y de muy bajo costo, con capacidad de predecir el estadio clínico en pacientes con cáncer gástrico. Nuestro análisis representaría uno de los primeros reportes en población peruana que menciona la hipoalbuminemia y el INL asociados a estadio avanzado en pacientes con cáncer gástrico. Como otros trabajos publicados, el nuestro presenta la limitación de no ser prospectivo, lo que podría reducir la exactitud de los datos recogidos en la historia clínica. Corresponde a un estudio unicentrico, con limitado tamaño de la muestra. Futuros estudios, de naturaleza prospectiva y multicentrica, que incluyan la evaluación del INL y la albumina como factores pronósticos de supervivencia global y supervivencia libre de enfermedad son necesarios.

CONCLUSIÓN

Se encontró un diagnóstico tardío en el 70% de los pacientes. El INL como indicador de respuesta inflamatoria y la albúmina como indicador de nutrición son factores predictivos de estadio clínico avanzado en cáncer gástrico.