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INTRODUCCIÓN
En la fisiopatología de la insuficiencia cardíaca crónica con fracción de eyección deprimida, la regulación neurohormonal juega un rol fundamental. La base del tratamiento de la insuficiencia cardiaca ha estado centrada por décadas, en la inhibición de las sustancias vasoconstrictoras (sistema renina angiotensina aldosterona y sistema simpático)1-3y ha dado buenos resultados en términos de reducción de morbilidad y mortalidad4-8. Pese a ello, el pronóstico de la insuficiencia cardiaca es precario, con tasas residuales de mortalidad y hospitalizaciones persistentemente elevadas9-11, por lo que ha sido importante indagar la otra cara del modelo neurohormonal; es decir, las sustancias vasodilatadoras (sistema de péptidos natriuréticos) y su beneficio en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca12,13.
El objetivo de este trabajo es hacer una revisión de los principales estudios clínicos enfocados en la modulación del sistema de péptidos natriuréticos como tratamiento de la insuficiencia cardiaca crónica con fracción de eyección deprimida y su evolución a través del tiempo, explicando los motivos de los fracasos sucesivos hasta la llegada del LCZ696.
ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA
En el periodo enero a marzo de 2021, se realizó una revisión bibliográfica en Pubmed, ScienceDirect y Clinical Key. Se utilizaron como términos de búsqueda: insuficiencia cardíaca, neprilisina, LCZ 696 y péptidos natriuréticos. Además, se emplearon los operadores booleanos AND y OR. Se incluyeron revisiones narrativas, libros y ensayos clínicos. No se estableció límite de antigüedad, ya que era necesario realizar una revisión histórica. Se excluyeron artículos que no estuviesen enfocados en la insuficiencia cardiaca con fracción de eyección reducida ni en su fisiopatología, así como los que no tuviesen versiones disponibles en los idiomas español o inglés. Se realizó una revisión de los títulos y resúmenes. Y, adicionalmente, se hizo una búsqueda secundaria usando las referencias bibliográficas de los artículos incluidos.
REGULACIÓN NEUROHORMONAL EN LA INSUFICIENCIA CARDIACA
En las etapas iniciales de la fisiopatología de la insuficiencia cardiaca, con disfunción sistólica del ventrículo izquierdo, la activación del sistema renina angiotensina-aldosterona y del sistema nervioso simpático desempeñan un papel primordial, compensatorio y beneficioso. Estos mecanismos, a través de vasoconstricción, producen aumento de la resistencia vascular sistémica, lo que permite asegurar una perfusión adecuada en órganos importantes, pese a la caída del gasto cardíaco. Por otro lado, producen retención de sodio y agua, lo que aumenta la precarga e incrementa el volumen latido gracias al mecanismo de Frank Starling. Sin embargo, la vasoconstricción prolongada produce efectos perjudiciales bien conocidos, principalmente a nivel del corazón, riñón y vasculatura, lo que contribuye a la progresión de la enfermedad y a un mal pronóstico1-3.
Las estrategias farmacológicas destinadas a bloquear la activación crónica de estos dos sistemas, a través de los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, los antagonistas de los receptores de la angiotensina II, los betabloqueadores y los antagonistas de la aldosterona han demostrado disminuir la morbimortalidad y son aceptadas ampliamente4-8.
EL SISTEMA DE PÉPTIDOS NATRIURÉTICOS
Contrario a los efectos adversos de estos dos sistemas, existe un tercero, conocido como el sistema de péptidos natriuréticos, el cual está conformado por sustancias con función principalmente vasodilatadora, produciendo efectos favorables como el aumento de natriuresis y la diuresis, la disminución del tono simpático, la disminución de la activación de la vasopresina y de la aldosterona y la disminución del remodelado cardiaco2,3,12-14(figura 1).
Figura 1 Interacción del sistema de péptidos natriuréticos con el sistema simpático y el sistema renina angiotensina aldosterona y sus efectos contrarreguladores en órganos clave ACE = angiotensin converting enzyme; Ang = angiotensin; ANP = atrial natriuretic peptide; BNP = B-type natriuretic peptide; BP = blood pressure; NP = natriuretic peptide; RAAS = renin-angiotensin-aldosterone system; SNS = sympathetic nervous system(tomado de Volpe M. Natriuretic peptides and cardio-renal disease. Int J Cardiol. 2014;176(3):630-9.)
Los más importantes son el péptido natriurético auricular (PNA) y el péptido natriurético B (PNB). El PNA es almacenado en la aurícula y se libera por distención auricular. EL PNB solo se produce en estados anormales por estrés hemodinámico ventricular como sucede en la insuficiencia cardiaca. En el endotelio, se produce péptico natriurético tipo C (PNC), de poco efecto natriurético, pero de importante función vasodilatadora2.
Existen, además, tres tipos receptores de péptidos natriuréticos. El PNA y el PNB se unen al receptor tipo A de péptido natriurético y permiten su activación vía guanilatociclasa. El PNC se activa al unirse al receptor tipo B de péptido natriurético. El receptor tipo C elimina péptidos14(figura 2)
Figura 2 Interacción de los péptidos natriuréticos con sus receptores y sus efectos AC, adenylyl cyclase; ANP, atrial natriuretic peptide; AVP, arginine-vasopressin; BNP, brain natriuretic peptide; cGMP, cyclic guanosine monophosphate; CNP, C‐type natriuretic peptide; GTP, guanosine triphosphate; NPR, natriuretic peptide receptor; PKG, protein kinase G; PLC, phospholipase C; sGC, soluble guanylate cyclase”(tomado de Díez J. Chronic heart failure as a state of reduced effectiveness of the natriuretic peptide system: implications for therapy. Eur J Heart Fail. 2017;19(2):167-76.)
PRIMER INTENTO FALLIDO: USO DE PÉPTIDOS NATRIURÉTICOS SINTÉTICOS
Una vez conocido los efectos beneficiosos de los péptidos natriuréticos, parecía razonable sintetizar péptidos exógenos para potenciar los efectos de los péptidos endógenos. El principal de ellos fue el nesiritide, un péptido natriurético tipo B recombinante, aprobado por la FDA, en 200,1 para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca aguda descompensada al reducir la disnea y fatiga comparado con placebo15. Su seguridad se puso en duda cuando empezaron a reportarse aumento de riesgo de insuficiencia renal y muerte con su uso16. En el estudio ASCEND-HF, nesiritide no se asoció a empeoramiento de la función renal, sin embargo, demostró no tener impacto beneficioso en la mortalidad u hospitalización por insuficiencia cardíaca ni tampoco mejoría significativa de la disnea a los 30 días17. El carperitide, un péptido tipo A recombinante fue usado en Japón, también con beneficio en insuficiencia cardiaca aguda, pero sin lograr resultados consistentes en mortalidad ni morbilidad a largo plazo18.
Por lo tanto, la estrategia de usar péptidos sintéticos resultó ser ineficaz en el manejo de la insuficiencia cardiaca crónica.
¿POR QUÉ FRACASÓ EL USO DE LOS PÉPTIDOS NATRIURÉTICOS SINTÉTICOS?: EL ROL DE LA NEPRILISINA
Debemos recordar que los niveles de péptidos natriuréticos ya se encuentran elevados en la insuficiencia cardiaca y que sus niveles van aumentando conforme avanza la enfermedad14. De hecho, los niveles elevados de péptidos natriuréticos se asocian a una peor clase funcional19y, además, se correlaciona directamente con un peor pronóstico al asociarse a mayor mortalidad por todas las causas, por falla cardiaca, muerte súbita y mayor tasa de hospitalizaciones20.
Pero, entonces: ¿Por qué tener niveles altos de péptidos natriuréticos se asocia a una mayor morbimortalidad, si se ha descrito que tienen efectos beneficiosos en la insuficiencia cardiaca? La respuesta es simple: Estas grandes cantidades de péptidos natriuréticos no tienen una efectividad adecuada, representan cantidad, pero no calidad. La menor efectividad de los péptidos natriuréticos se debe principalmente a una excesiva activación del sistema renina angiotensina-aldosterona y del sistema nervioso simpático, los cuales mitigan y contrarregulan sus efectos incluso a nivel renal y en la vasculatura. Por tanto, en la insuficiencia cardiaca, predominan los efectos de las sustancias vasoconstrictoras sobre las vasodilatadoras14(Figura 3).
Figura 3 Consecuencias de la disminución de la efectividad de los péptidos natriuréticos en la insuficiencia cardíaca (tomado de Díez J. Chronic heart failure as a state of reduced effectiveness of the natriuretic peptide system: implications for therapy. Eur J Heart Fail. 2017;19(2):167-76.)
Sin embargo, ¿por qué el uso de fármacos que bloquean al sistema renina angiotensina aldosterona y sistema simpático no implicaba una mayor efectividad de los péptidos natriuréticos? Esto se debe a que, en la insuficiencia cardiaca, además de tener cantidades elevadas de péptidos natriuréticos, también se produce un aumento de la enzima que se encarga de degradar péptidos natriuréticos por un mecanismo diferente al del receptor tipo C de péptido natriurético21-23. Esta enzima, llamada neprilisina, es una metaloproteinasa dependiente del zinc. Se encuentra ampliamente distribuida en el organismo, principalmente en el riñón a nivel del túbulo contorneado proximal, pero también, en el cerebro, pulmón, endotelio, cardiomiocitos, fibroblastos, adipocitos y neutrófilos24,25.
En resumen, a pesar de tener niveles incrementados de péptidos natriuréticos, estos no eran efectivos, debido a que, antes de llegar a su sitio diana, eran degradadas por la neprilisina.
SEGUNDO INTENTO FALLIDO: INHIBICIÓN AISLADA DE LA NEPRILISINA
El siguiente paso razonable fue usar inhibidores de la neprilisina y, de esta forma, disminuir la degradación de péptidos natriuréticos. El fosforamidón demostró evitar la eliminación de PNA en tejido renal de ratones a nivel del túbulo contorneado proximal y en el glomérulo21.
El candoxatril oral, usado en humanos, se esperaba que disminuyese la presión arterial al aumentar la biodisponibilidad de péptidos natriuréticos. Sin embargo, en un estudio en hipertensos, a pesar de aumentar los niveles de PNA, la reducción en la presión arterial no fue sostenida26. En un estudio posterior, realizado, también, en pacientes hipertensos, candoxatril aumentó significativamente los niveles de angiotensina II; por ende, producía mayor vasoconstricción. Se concluye que sus efectos en la hipertensión arterial eran impredecibles, ya que podía aumentar la presión arterial, disminuirla o no tener efecto alguno, de acuerdo al equilibrio de sus efectos vasoconstrictores y vasodilatadores27.
¿POR QUÉ FRACASÓ EL USO DE LOS INHIBIDORES DE LA NEPRILISINA?: NEPRILISINA, UNA ENZIMA “MUY PROMISCUA”
En la literatura científica, la neprilisina, se comporta como una enzima “promiscua”, dado que tiene muchos sustratos. No solo degrada péptidos vasodilatadores, como los natriuréticos, la adrenomedulina, bradicinina; también, péptidos vasoconstrictores, como la angiotensina I y II, y la endotelina-1. Por tanto, el uso de inhibidores de la neprilisina funciona como un arma de doble cañón; mientras que, por un lado, aumenta el nivel de péptidos natriuréticos, por el otro, eleva, asimismo, los niveles de angiotensina II, lo que mitiga potencialmente los efectos beneficiosos de los péptidos natriuréticos28-32.
TERCER INTENTO FALLIDO: USO DE VASOPEPTIDASAS, INHIBICIÓN DUAL DE NEPRILISINA Y ENZIMA CONVERTIDORA DE ANGIOTENSINA
Ante este nuevo fracaso, se plantea como solución potenciar el efecto del inhibidor de la neprilisina con un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina, para bloquear los efectos del sistema renina angiotensina aldosterona. Esta combinación dual recibe el nombre de vasopeptidasa33.
El más usado fue el omapatrilato, que, en ratas, mostró disminución del remodelado cardíaco34. En el estudio OCTAVE, se demostró mejor control de presión arterial en comparación con enalapril en pacientes hipertensos no tratados, sin embargo, reportó una tasa elevada de angioedema35. Por otro lado, el ensayo clínico OVERTURE, el uso de omapatrilato comparado con enalapril, en pacientes con insuficiencia cardiaca sistólica, disminuyó la mortalidad por cualquier causa y la hospitalización por causa cardiovascular. Sin embargo, además, se asoció a altas tasas de angioedema, por lo que se tuvo que abandonar esta estrategia36.
EL FRACASO DE LA INHIBICIÓN DUAL DE NEPRILISINA Y ENZIMA CONVERTIDORA DE ANGIOTENSINA: ¿POR QUÉ LAS VASOPEPTIDASAS SE ASOCIARON A UNA MAYOR TASA DE ANGIOEDEMA?
El angioedema, básicamente, se ha descrito asociado a un aumento en los niveles de bradiquininas37. Tanto, la enzima convertidora de angiotensina como la neprilisina degradan bradiquininas. Por otro lado, el omapatrilato, también, inhibe a la aminopeptidasa P, que a su vez cataboliza bradiquinina38. Por lo tanto, el excesivo aumento de los niveles de bradiquinina produjo la alta tasa de angioedema y conllevó al fracaso de este fármaco39.
CUARTO INTENTO: ARNI Y EL SURGIMIENTO DE UN NUEVO PARAGIDMA
Bajo la premisa de superar este nuevo fracaso y reducir la potenciación de la bradiquinina, se diseña un nuevo fármaco, conocido inicialmente como LCZ696, actualmente llamado sacubitrilo/valsartan, un fármaco único en su clase, al ser inhibidor de la neprilisina y del receptor de angiotensina (ARNI, por sus siglas en inglés). El sacubitrilato, su metabolito activo no inhibe a la aminopeptidasa P, lo que implicaba que no aumentase el riesgo de angioedema, tal y como ocurría con el omapatrilato40,41. Al ser probado en pacientes hipertensos, produjo mayor reducción de presión arterial que el valsartan42. Sus efectos se resumen en la Figura 4.
Figura 4 Mecanismo de acción del ARNI. El sacubitril inhibe a la neprilisina mejorando los niveles de péptidos natriuréticos, los cuales resultan beneficios en la insuficiencia cardíaca. Por otro lado, el valsartan, mediante el bloqueo del receptor AT, inhibe al sistema renina angiotensina-aldosterona, contrarrestando los efectos perjudiciales de la elevación de la angiotensina II Ang II = angiotensin II; ARNI = angiotensin receptor neprilysin inhibitor; AT1 = angiotensin type 1 receptor; CV = cardiovascular; NEP = neprilysin; NP = natriuretic peptide; NPR = natriuretic peptide receptor; RAAS = renin-angiotensin-aldosterone system”(tomado de Volpe M. Natriuretic peptides and cardio-renal disease. Int J Cardiol. 2014;176(3):630-9.)
Las expectativas de éxito de este nuevo medicamento fueron superadas grandemente. En el año 2014, se publicaron los resultados del estudio PARADIGM-HF, un ensayo doble ciego, en el que participaron 8442 pacientes con insuficiencia cardiaca crónica con fracción de eyección menor del 40%, con clase funcional II a IV y tratamiento médico óptimo. El estudio tuvo que ser interrumpido tempranamente, debido a que el sacubitrilo/valsartan en comparación con enalapril, demostró reducir el end point primario de riesgo de muerte cardiovascular y hospitalización por insuficiencia cardiaca en 20%; además, produjo una reducción: del 16% del riesgo de muerte por cualquier causa, del 20% del riesgo de muerte súbita, del 21% de muerte por empeoramiento de la insuficiencia cardiaca, del 23% de riesgo de hospitalización por insuficiencia cardiaca, de un 18% el ingreso a unidad de cuidados intensivos y mejoró la calidad de vida. No presentó diferencias significativas en la tasa de angioedema43.
Los resultados de este ensayo son tan consistentes (p <0.00125.29) que equivaldría a haberse realizado al menos cuatro ensayos clínicos con los mismos resultados13. Sin duda, estos hallazgos llevaron a un cambio de paradigma en el manejo de la insuficiencia cardiaca, lo que se plasmó en recomendaciones de grado fuerte en las últimas versiones de las guías de insuficiencia cardiaca44,45.
CONCLUSIÓN
La insuficiencia cardiaca es un síndrome complejo con tasas de morbimortalidad residuales importantes, a pesar del uso del tratamiento médico óptimo dirigido a inhibir los efectos de las sustancias vasoconstrictoras. Luego de años de investigaciones y sendos fracasos, hemos llegado a un cambio en el paradigma de la modulación del sistema neurohormonal, encabezada por una nueva clase de fármaco, el ARNI sacubitrilo/valsartan, el cual potencia el efecto de las sustancias vasodilatadoras y mitiga el efecto de las sustancias vasoconstrictoras. De esta manera, los resultados obtenidos son contundentes en disminución de la morbimortalidad de los pacientes con insuficiencia cardiaca y fracción de eyección deprimida.
