Introducción

Los medicamentos son usados de forma directa para prevenir y tratar enfermedades. Sin embargo, todo medicamento también puede causar efectos nocivos¹. De acuerdo con la Organización Mundial de la Salud, una reacción adversa a medicamentos (RAM) es “una reacción nociva y no deseada que se presenta tras la administración de un fármaco, a dosis utilizadas habitualmente en la especie humana, para prevenir, diagnosticar o tratar una enfermedad, o para modificar cualquier función biológica”². Aunque algunas de las RAM son detectadas durante los ensayos clínicos; otras, en la etapa de poscomercialización³. Las RAM son una causa de morbilidad y mortalidad significativas, responsables de hasta 6% de los ingresos hospitalarios con una mortalidad asociada del 2% y representan una fuerte carga financiera para los pacientes y los sistemas de salud. Además, repercuten en la calidad de vida del paciente, en la confianza en el sistema sanitario y la duración de la estancia hospitalaria⁴.

Si bien, algunas RAM son impredecibles, muchas se pueden prevenir con la previsión y el control adecuados⁵. La vigilancia permanente y constante, mediante programas de farmacovigilancia, ha permitido la notificación de sospechas de RAM para poder generar alertas y prevenir o evitar que el daño producido por los medicamentos sea mayor⁶. Desafortunadamente, el subregistro y la subnotificación siguen siendo un desafío clave, pues se ha estimado que menos del 5% de todas las RAM son informadas en la práctica habitual. Esto limita la capacidad de los sistemas para proporcionar datos de incidencia precisos⁵.

Uno de los grupos de medicamentos que pueden estar asociados a una incidencia importante de RAM son los antipsicóticos⁷, debido a su farmacodinamia y su efecto directo sobre el delicado equilibrio de los neurotransmisores que controlan el comportamiento y el funcionamiento del cerebro.⁸Los trastornos psiquiátricos son de naturaleza crónica y a menudo requieren del uso de tratamientos medicamentosos prolongados y continuos, lo que aumenta la probabilidad de que se presente una RAM durante su uso. Su seguimiento y prevención son cruciales para mejorar la práctica clínica, mejorar la seguridad de los medicamentos y apoyar los programas de salud pública⁹.

En México, se cuenta con el Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente Muñiz (INPRFM), el cual es un centro de salud especializado de referencia nacional e internacional que brinda atención a pacientes que padecen trastornos mentales¹⁰. Se trata de un instituto del sector público que pertenece a la Secretaría de Salud de México y brinda servicios de consultas médicas externas y de hospitalización a los pacientes psiquiátricos mayores de 13 años¹¹; es uno de los centros de salud más importantes y representativos del país. Dado lo anterior, este estudio se planteó determinar el patrón de las RAM, debido a fármacos antipsicóticos, detectadas en el INPRFM durante el periodo comprendido de diciembre de 2021 a mayo de 2022.

Materiales y métodos

Evaluación de datos

Se hizo una descripción de la manifestación y tipo de problema ocasionado y clasificado como RAM. Se calculó la incidencia acumulada de aparición de RAM durante el periodo de estudio con la siguiente ecuación:

La gravedad de las RAMs, definida de acuerdo a la NOM-220-SSA1-2016 “instalación y operación de la farmacovigilancia”¹², se clasificó como “graves (serias)” y “no graves”. De acuerdo con la misma normatividad, la severidad de las RAM se clasificó en leve, moderada y severa. Por otro lado, la calidad de la información de la notificación de las RAM también se evaluó de acuerdo con la misma normativa en grado 0 cuando la notificación solo incluye al paciente identificado, al menos una sospecha de reacción adversa, el medicamento sospechoso y los datos del notificador. Grado 1 cuando, además, se incluyen las fechas de inicio de la sospecha de reacción adversa, así como la de inicio y de término del tratamiento: día, mes y año. Grado 2 cuando, también, se incluye la denominación genérica y distintiva del medicamento empleado, su posología, la vía de administración, el motivo de su prescripción, la consecuencia del evento y los datos de la historia clínica. Y grado 3 cuando, además, se incluye la reaparición de la manifestación clínica consecuente a una readministración del medicamento en cuestión.

Finalmente, la causalidad de las RAM se determinó mediante el algoritmo de Naranjo y, también, fueron clasificadas de acuerdo a la NOM-220-SSA1-2016¹²en: 1) Cierta cuando el acontecimiento clínico se manifestó con una secuencia temporal plausible en relación con la administración del medicamento, y que no pudo ser explicado por la enfermedad concurrente, ni por otros fármacos o sustancias. La respuesta a la supresión del fármaco (retirada) debió ser plausible clínicamente. El acontecimiento debió ser definitivo desde un punto de vista farmacológico o fenomenológico utilizando, si fue necesario, un procedimiento de reexposición concluyente. 2) Probable cuando el acontecimiento se manifestó con una secuencia temporal razonable en relación con la administración del medicamento; fue improbable que se atribuyera a la enfermedad concurrente, ni a otros fármacos o sustancias, y al retirar el fármaco, se presentó una respuesta clínicamente razonable. No se requirió tener información sobre reexposición al fármaco. 3) Posible cuando el acontecimiento se manifestó con una secuencia temporal razonable en relación con la administración del medicamento, pero que pudo ser explicado también por la enfermedad concurrente, o por otros fármacos o sustancias. La información respecto a la retirada del medicamento pudo faltar o no estar clara. 4) Improbable cuando el acontecimiento se manifestó con una secuencia temporal improbable en relación con la administración del medicamento, y que pudo ser explicado de forma más plausible por la enfermedad concurrente, o por otros fármacos o sustancias. 5) Condicional/no clasificada al acontecimiento clínico, notificado como una reacción adversa, de la que fue imprescindible obtener más datos para poder hacer una evaluación apropiada, o los datos adicionales estaban bajo examen. Y 6) No evaluable/Inclasificable a una notificación que sugirió una reacción adversa, pero que no pudo ser juzgada, debido a que la información fue insuficiente o contradictoria, y que no pudo ser verificada o completada en sus datos.

Resultados

Se detectaron 74 RAM totales durante el periodo de estudio, presentadas en 52 pacientes de un total de 88 que estaban en tratamiento antipsicótico. La incidencia acumulada de las RAM, en la población analizada, durante el periodo de estudio, fue de 59%. El número medio de RAM por paciente fue de 1.42 (rango 1-5). Las RAM detectadas se presentaron mayoritariamente en mujeres (54%) y en población adulta entre 30 y 59 años. Asimismo, la mayoría de las RAM se detectó en pacientes diagnosticados con esquizofrenia (65%). En la tabla 1, se muestran estos resultados.

Las 74 RAM fueron ocasionadas por 24 tipos diferentes de estas: Olanzapina, risperidona, clozapina, aripiprazol, haloperidol, quetiapina y paliperidona fueron los medicamentos que provocaron las RAM detectadas (tabla 2).

La Figura 1-A muestra la distribución porcentual de las RAM asociadas a antipsicóticos detectadas. Se puede observar que las más frecuentes fueron hiperprolactinemia (34%), somnolencia (12%), aumento de peso (7%) y sialorrea (7%). Por otro lado, olanzapina (25%), risperidona (23%) y clozapina (15%) fueron los medicamentos que más RAM provocaron (figura 1-B).

Figura 1. A: Distribución porcentual por tipo de RAM detectada en el periodo de estudio. B: Distribución porcentual de las RAM detectadas por medicamento antipsicótico sospechoso durante el periodo de estudio

En la tabla 3, se muestra que de las 74 RAM encontradas, ninguna fue de intensidad severa y la mayoría fueron de severidad leve (55%). Solo 3 RAM: hipotensión, bradicardia y sedación se clasificaron como graves, las cuales se presentaron en el mismo paciente, y olanzapina fue el medicamento sospechoso. En todos los casos, la calidad de la información fue mínimo de grado 2. Al realizar el análisis de causalidad de las RAM con el algoritmo de Naranjo, el 55% fue de causalidad posible y el 45%, de causalidad probable.

Los factores asociados a las RAM fueron desconocidos en el 91% de los casos; solamente de siete casos fue posible conocer esta información siendo seis de etiología por aumento de dosis y una por cambio en la vía de administración.

Discusión

Este estudio aporta información actual sobre las RAM asociadas a antipsicóticos, un grupo de fármacos relacionado con diversas reacciones adversas, detectadas en población mexicana que es atendida en uno de los centros de salud más importantes y de referencia de México, donde acuden personas de varias partes del país. Encontramos que la olanzapina fue el fármaco responsable de la mayoría de las RAM detectadas y la hiperprolactinemia fue la más incidente.

La incidencia de RAM encontrada durante el periodo de análisis fue del 59%, lo cual es superior a lo observado en un estudio realizado en el Departamento de Estancia prolongada de CAISAME, el hospital más grande de la región occidental de México, donde el 29.2% de los pacientes presentó por lo menos una RAM, 17.8% presentó efectos extrapiramidales, 15% efectos no extrapiramidales y 3.57% ambos tipos de efectos secundarios. Aunque en dicho estudio se analizó un mayor número de pacientes (n = 140), el periodo de análisis fue menor al utilizado en nuestro estudio¹³, lo que puede explicar por qué la incidencia acumulada de RAM fue mayor en el presente trabajo. En la misma tendencia, la incidencia de RAM estimada en nuestro estudio también fue mayor a la reportada en otras partes del mundo; Lucca et al. reportaron, en 2014, una incidencia de ~42% (n= 517 pacientes) en un periodo de dos años⁹, mientras que Chawla et al., en 2017, una incidencia de ~17% (n= 224 pacientes) en un periodo de tres meses¹⁴. Ambos estudios fueron realizados en India, lo que puede explicar la diferencia encontrada, dado que es otro contexto geográfico.

Anteriormente, se ha reportado que las RAM en pacientes psiquiátricos son más frecuentes en mujeres que en hombres¹⁵, y los datos derivados de nuestro estudio no difieren con esta observación. El grupo de personas más afectado por RAM fue el de personas adultas de 30 a 59 años, con una edad promedio de 38 años; de acuerdo a otros reportes, la mayor incidencia en este grupo de edad puede deberse a que el inicio de los trastornos psiquiátricos como la esquizofrenia y la psicosis, los cuales fueron los diagnósticos más prevalentes en nuestro estudio; ocurre típicamente en la edad adulta temprana⁹, por lo que es de esperarse que la prevalencia de estos trastornos sea alta en la edad adulta.

La hiperprolactinemia fue la RAM que con mayor frecuencia se detectó en los pacientes analizados. En la literatura, se ha estimado que es inducida hasta en el 70% de los pacientes con esquizofrenia que consumen antipsicóticos¹⁶. En nuestro estudio, la incidencia fue 48%. La hiperprolactinemia causada por los antipsicóticos se debe a que bloquean los receptores dopaminérgicos D2, los cuales a su vez se encargan de inhibir la hormona prolactina, que causa la hiperprolactinemia¹⁷, la cual tiene consecuencias a corto y largo plazo que pueden afectar seriamente la calidad de vida del paciente, comúnmente provoca trastornos menstruales, disfunción sexual, galactorrea, amenorrea, entre otros¹⁸. Además, la hiperprolactinemia puede conllevar a otras patologías como la osteoporosis¹⁹. Por lo anterior, los programas de farmacovigilancia son importantes dentro de las instituciones públicas para proponer planes de manejo de riesgos de la hiperprolactinemia inducida por antipsicóticos y sus posibles implicaciones clínicas.

Por otro lado, los tres fármacos que más frecuentemente estuvieron asociados con las RAM detectadas en el estudio fueron olanzapina, risperidona y clozapina. Esto pudo deberse a que olanzapina y risperidona fueron los medicamentes utilizados con más frecuencia en la práctica en clínica de esquizofrenia del INPRFM, lugar que atendió a más pacientes y en donde se detectó la mayoría de las RAM. Este hallazgo coincide, tanto en orden como en frecuencia, con los resultados del estudio realizado por Piparva et al. respecto a los medicamentos sospechosos relacionados con las RAM de antipsicóticos²⁰y con la publicación de Prajapati et al. de 2013, quienes encontraron a clozapina y risperidona entre los tres principales medicamentos que provocaron mayor aparición de RAM²¹.

Por otro lado, respecto a las características de las RAM encontradas, todas fueron de intensidad leve o moderada y no fue necesario retirar el medicamento antipsicótico sospechoso, ni cambiar el tratamiento. Sin embargo, los casos de hipotensión, bradicardia y sedación detectados fueron considerados como graves, debido a que prolongaron la estancia hospitalaria y pusieron en peligro la vida del paciente. El monitoreo continuo y la detección oportuna de todas las RAM son importantes, ya que puede identificarse RAM raras o poco frecuentes²², y para aquellas que ya son conocidas, la manifestación de paciente a paciente puede ser variable²³. Chawla et al. reportaron, en 2017, el análisis de RAM asociadas a medicamentos antipsicóticos y observó que la causalidad de todas las RAM analizadas mediante el algoritmo de Naranjo fueron clasificadas como posibles y probables¹⁴; nosotros obtuvimos resultados similares, ya que todas las RAM detectadas fueron clasificadas en las mismas categorías de causalidad y no se identificó ninguna de causalidad cierta.

Es importante hacer notar que todos los casos de RAM encontrados tuvieron una clasificación de calidad de la información superior al grado 1 y cuenta con información suficiente sobre el paciente, el medicamento, la fecha de inicio de la sospecha y del tratamiento empleado y, para los casos clasificados con grado 3, datos sobre la reexposición al medicamento sospechoso, cumpliendo con las recomendaciones internacionales y nacionales para las notificaciones de RAM.

Conclusiones

Este estudio aporta información adicional a la que existe actualmente sobre la incidencia y frecuencias de las RAM de los fármacos antipsicóticos en México. En general, se encontró una alta incidencia de RAM en los pacientes atendidos en el INPRFM, de más del 50%, la mayoría de ellas encontradas en pacientes esquizofrénicos. La mayoría fueron de severidad leve. Las RAM de los sistemas gastrointestinal y endocrino fueron los más incidentes, debido al uso de fármacos antipsicóticos atípicos. La olanzapina y clozapina fueron los medicamentos que más RAM provocaron. Las RAM en el sistema gastrointestinal más frecuentes fueron sialorrea y aumento de peso, mientras que las RAM en el sistema endocrino fue la hiperprolactinemia. Es necesario darle importancia al seguimiento de la hiperprolactinemia, ya que fue una RAM causada por todos los antipsicóticos analizados en este estudio. Se debe implementar un protocolo que establezca claramente la concentración de prolactina, la cual deba empezar a suspenderse gradualmente y, de manera oportuna, el medicamento que está provocando esta RAM o cambiar a antipsicóticos que no provocan aumento de prolactina en sangre: los llamados antipsicóticos ahorradores de prolactina o considerar el uso de agonistas de la dopamina. Se recomienda fomentar la cultura de notificación de RAM en el INPRFM, tanto esperadas como inesperadas y fortalecer el seguimiento de RAM causadas por fármacos antipsicóticos.