Importancia de lo intergeneracional

Por lo común, lo intergeneracional se interesa por cómo se interactúa entre generaciones. El heterogéneo envejecimiento poblacional y el aumento de la esperanza de vida convierten en importante este asunto. Existen programas intergeneracionales como vehículos para el intercambio mutuo y continuado de experiencias y perspectivas, sean las generaciones consecutivas o no ^1). En el ámbito psíquico a veces se plantean de modo profano supuestas intervenciones técnicas intergeneracionales como pretendidas psicoterapias. En el campo psicopatológico es habitual el intrusismo, de modo que, aunque todos pueden intervenir, pocos ostentarán la capacitación debida.

En cada generación se produce un equilibrio entre la herencia epigenética intergeneracional y la reprogramación epigenética. La función del piRNA en la herencia epigenética inducida por el medio ambiente ha sido poco explorada. Los piRNA son secuencias de nucleótidos asociados a genes o proteínas PIWI (P -elementInduced WImpy testis enDrosophila). A lo largo de los Estados Unidos de América (EE. UU.) hay programas intergeneracionales de intervención, país que ha liderado el desarrollo internacional de los mismos. En España -Unión Europea- estos programas llevan funcionando desde hace más de 20 años ^2). Algunos estudios han demostrado que los niños y jóvenes mejoran su autoestima y estilos de vida tras participar en ellos ^3).

Los factores ambientales inducen la reprogramación epigenética de la línea germinal de espermatozoides y óvulos. Los modelos animales apuntan a mecanismos epigenéticos que podrían contribuir a la mayor vulnerabilidad para sufrir ciertos trastornos o enfermedades transmitidos de generación en generación. En general, no hay pruebas sólidas a favor ni en contra de las intervenciones intergeneracionales basadas en la comunidad ⁴ y falta una práctica colaborativa que pueda mejorar la identificación y ofrecer servicios y apoyo para las familias más vulnerables. Se necesita, por tanto, incrementar las evidencias científicas cualificadas sobre la bondad de estas prácticas, como sucede en particular con el programa Building a Community Legacy Together ^5), entre otros.

Muchos organismos biológicos exhiben plasticidad fenotípica, produciendo fenotipos alternos dependiendo del ambiente. Las condiciones ambientales estresantes pueden moldear tanto el fenotipo de un individuo como de su descendencia. Los efectos intergeneracionales en generaciones distantes o no consecutivas no son causados simplemente por la retención o disipación de los expresados en generaciones anteriores, sino que pueden ser rasgos genéticamente independientes con el potencial de evolucionar de manera autónoma ^6).

Influencias sobre la información genética heredable

Las asociaciones entre la angustia psicológica materna prenatal y los resultados del desarrollo de la descendencia están bien documentadas. Hay pruebas convincentes de que la información genética heredable va acompañada de marcas epigenéticas adicionales o información hereditaria estable que no se explica por las variaciones en la secuencia del ácido desoxirribonucleico -ADN-. La epigenética sustenta la herencia intergeneracional de los fenotipos conductuales relacionados con el estrés, tanto en los linajes materno como paterno (^7). La exposición prenatal al estrés materno tendrá consecuencias para el desarrollo del temperamento infantil ^8,9). Los mecanismos precisos por los que el estrés materno prenatal influye en la señalización neuroendocrina de la interfaz materno-placentaria-fetal aún no están claros. La salud mental materna prenatal es un desafío de salud global con mecanismos biológicos mal definidos.

La combinación de modificaciones genéticas y epigenéticas es importante en la determinación de la diversidad fenotípica de los progenitores y de su descendencia ^10). También puede, además, generar o contribuir a múltiples condiciones psicopatológicas. Como luego insistiremos de nuevo, variedad de tóxicos y factores ambientales inducen la herencia intergeneracional epigenética de los cambios fenotípicos y de muchas enfermedades ^11).

Se desconoce si la actividad del sistema nervioso se puede heredar. El nematodo Caenorhabditis Elegans, que comparte abundantes genes y vías moleculares con los humanos, se utiliza como sistema modélico central en múltiples disciplinas biológicas ⁽¹²). En estos gusanos las respuestas parentales pueden transmitir pequeños ácidos ribonucleicos -ARN- hereditarios que regulan la expresión génica intergeneracional.

En el primer estudio publicado sobre las respuestas plurigeneracionales al estrés, las reacciones del Caenorhabditis Elegans jugaron un papel sustancial y evolutivamente conservado en la regulación fisiológica. Muchos de los efectos del estrés parental en la expresión génica de su progenie son, sin embargo, reversibles y no se perpetúan generacionalmente ^13,14). Por su parte y continuando con la biología comparada, en muestras de la especie de pez Neolamprologus pulcher el estrés en la vida temprana ha afectado a su capacidad para hacer frente a los posteriores factores estresantes ambientales ^15).

Como refuerzo vincular entre el estrés psicosocial y sus efectos neurobiológicos, hay crecientes pruebas científicas sugerentes de que los cambios epigenéticos son un mecanismo clave por el que los estresores persistentes interactúan con el genoma y conducen a cambios en la estructura del ADN, en la expresión génica y en el comportamiento ^16). De modo similar, también el estado psicofísico de estar y sentirse bien es un aspecto importante en salud mental y que resulta moderadamente heredable ^17).

La adversidad materna prenatal opera a través de las vías biológicas asociadas con el crecimiento fetal para programar el neurodesarrollo ^18-20). Muy probablemente la metilación del ADN sea un mediador importante del impacto en la descendencia del estrés prenatal ^21). Pero en algún estudio más reciente no se han hallado efectos significativos de la exposición al estrés experimentado por la madre en la metilación neonatal de la sangre del cordón umbilical uterino ²² y se ha llegado a desafiar la hipótesis de que sucedan modificaciones consistentes de la metilación del ADN en niños expuestos a síntomas depresivos maternos prenatales ^23).

En concreto la depresión prenatal materna se asocia con que ocurran adversidades neuropsíquicas en sus descendientes ^19). La base biológica de este riesgo elevado no se comprende bien, pero puede implicar alteraciones en la trayectoria del desarrollo neurológico de los tractos de materia blanca dentro del sistema límbico, en particular del fascículo frontotemporal, llamado también uncinado ^24). No se sabe bien cuál es su función, pero sí que su alteración puede estar detrás de varios trastornos mentales.

La amígdala y la corteza orbitofrontal son estructuras cerebrales en estrecha relación con el procesamiento emocional. El fascículo uncinado las une y comunica con el polo temporal. En pacientes afectos de trastornos depresivos se encuentra incrementada la conectividad funcional de la corteza orbitofrontal lateral con áreas cerebrales que incluyen el precúneo o precuña -parte del lóbulo parietal superior, posicionado en la zona sagital-, la corteza cingulada posterior y la circunvolución angular. Dicha conectividad se reduce a niveles de los controles cuando se recibe tratamiento adecuado con medicamentos ^25).

El estrés tiene efectos nocivos en los resultados del desarrollo neurocognitivo, rasgos temperamentales y trastornos mentales de los hijos. El estrés recurrente entre generaciones puede aumentar acumulativamente la vulnerabilidad heredada al mismo y el riesgo de resultados de salud adversos a través de la programación perinatal en las mujeres ^26). El estrés materno prenatal se asocia con mayor reactividad del eje hipotálamo-hipófiso-adrenal fetal, con efectos muy complejos sobre el sistema nervioso en pleno desarrollo. Naturalmente, conviene recordar que en niños y jóvenes también existe la vulnerabilidad aprendida, manifestada como “inhibición de la acción” o “agresividad defensiva”, según la describió Henri Laborit, uno de los fundadores de la neuropsicofarmacología moderna ^27).

En relación específica con el progenitor masculino, la transmisión de la exposición al estrés antes de la concepción se asocia con cambios en las marcas epigenéticas de los espermatozoides ^28). En un modelo de ratón fisiológicamente relevante, las exposiciones crónicas al alcohol paterno antes de la concepción programaron cambios no lineales y dependientes de la dosis en el crecimiento fetoplacentario de la descendencia ^29).

La exposición prenatal a las ubicuas sustancias químicas llamadas ftalatos, considerados disruptivos o perturbadores endocrinos, se ha asociado en recién nacidos con variaciones epigenómicas del ADN metilado en las islas CpG de los genes asociados con la actividad endocrina y vías inmunitarias. Como consecuencia pueden inducirse efectos adversos para la salud y el desarrollo neurológico. Las regiones CpG tienen gran concentración de pares decitosinayguanina-que son, junto con la timina y adenina, las cuatro bases nitrogenadas del ADN- enlazados porfosfatos. Pero se necesita más investigación para entender por qué y cómo influyen las asociaciones de las concentraciones de ftalatos prenatales maternos en los problemas conductuales infantiles ^30-32). Además, los sitios CpG diferencialmente metilados podrían ser de interés para la resiliencia, independientemente de la salud mental materna durante la gestación ^33).

La prevalencia de angustia psíquica materna en mujeres embarazadas sanas se ha asociado con alteraciones fetales en la bioquímica cerebral y crecimiento del hipocampo, así como con plegamiento cortical acelerado ⁽³⁴⁾ y resultados sociocognitivos infantiles adversos ^35). Los autores recién citados han hecho contribuciones vanguardistas sustanciales al conocimiento científico de la programación prenatal. Se han estudiado asimismo las asociaciones entre los indicadores del estatus socioeconómico de los progenitores y la metilación del ADN, pero sin resultados concluyentes ^36).

Al igual que los factores ambientales, las sustancias disruptivas endocrinas pueden influir en la expresión génica sin modificar la secuencia de ADN y se han descrito los mecanismos epigenéticos que podrían estar implicados en esta herencia intergeneracional ^11,37). De otra parte, el campo de la toxicología epigenética y de su aplicación es nuevo. La exposición directa a ambientes tóxicos coincide con la disminución de la fertilidad y recientemente se ha propuesto que se trasmitiría entre generaciones. La metilación del ADN, las colas de histonas y los ARN no codificantes pueden desempeñar cierto papel en la transmisión no genética de la exposición a la toxicidad ambiental a través de líneas germinales intergeneracionales ^38).

Resulta evidente que la variación del genoma en humanos es la base de la evolución. La gran cantidad de datos genéticos propiciados por la revolución genómica ha cambiado drásticamente la visión evolutiva de la historia humana. Parece claro que el gen ZNF575 está implicado en la vital regulación transcripcional -conversión celular de ADN en ARN- y en muchas otras funciones ³⁹ y, en particular, el tratamiento con antidepresivos durante el embarazo se asocia con su hipometilación.

Aunque sigue bajo investigación, la exposición a depresiones maternas durante la gestación, como antes adelantábamos (^21), se relaciona con cambios en la metilación del ADN en cientos de regiones genómicas durante la vida intrauterina ^40). Tanto la depresión de la madre como la ansiedad clínica durante el embarazo están asociadas con incremento de la metilación del gen NR3C1 ^41). Por otra parte, el efecto acumulativo de diferentes tipos de abuso y negligencia infantil puede conducir también a cambios en la metilación del ADN ^42).

Se ha evidenciado que las madres con algún tipo de patología mental tienen la capacidad de trasmitir a sus hijos una proporción elevada de alteraciones epigenéticas que los predispongan a sufrir alteraciones psíquicas. Este fenómeno es conocido desde hace décadas como “programación fetal”, como también se comentaba aquí antes ^18-20). En el delicado proceso adaptativo de crecimiento prenatal pueden alterarse las vías de desarrollo que serán capaces de producir cambios en el metabolismo y provocar que la persona adulta sea más vulnerable a sufrir trastornos mentales crónicos.

Se sabe poco sobre cómo las respuestas ante la adversidad regulan el desarrollo del fenotipo -en el que suelen darse complejas arquitecturas genéticas- para adaptarse a las condiciones estresantes. Se han formulado hipótesis sobre los mecanismos epigenéticos por medio de los que las experiencias pre y posnatales programan la reactividad del niño al estrés y, a su vez, promueven el desarrollo de resultados fenotípicos adaptativos ^43,44). Sin embargo, tienen que realizarse investigaciones adicionales bien cualificadas que incorporen evaluaciones epigenéticas antes y después del nacimiento.

En general, los individuos resilientes tienen un inmunofenotipo diferente a los que son más susceptibles al estrés. Se puede conseguir que los individuos susceptibles sean resistentes y viceversa modificando su fenotipo. La genética no determina necesariamente el fenotipo conductual psicopatológico, aunque lo condiciona. Así pues, resulta probabilística la conexión entre factores genéticos y diferencias de comportamiento, donde las relaciones genes-fenotipos serán cruciales. Lo dicho tiene su importancia en la llamada usualmente genética conductual o del comportamiento ^16,45). Para esta resulta cada vez más evidente que las características objetivas del entorno son menos influyentes en el sujeto que sus correspondientes vivencias personales, a menudo precondicionadas.

El estudio del árbol genealógico se expresa por el coeficiente de consanguinidad o probabilidad de que en un individuo los dos alelos de un gen sean idénticos. Aunque hay datos contradictorios, la consanguinidad podría ser un factor de riesgo para trastornos mentales complejos de comienzo por lo general tardío como las esquizofrenias, trastornos bipolares, depresivos mayores y otros ^46). Aproximadamente uno de cada diez niños en todo el mundo nace de padres consanguíneos y tienen mayor riesgo de sufrir trastornos del estado de ánimo y psicosis ^47).

Desapego intergeneracional y salud mental

Resulta habitual la complejidad en los patrones y procesos de distanciamiento intergeneracional entre las familias de los adultos más añosos ^48,49 y que algunos denominan “brecha intergeneracional”. Véase la “Declaración Política y Plan de Acción Internacional de Madrid sobre el Envejecimiento”, de 2002. También: Ageing in the Twenty-First Century: A Celebration and a Challenge, de la Organización de las Naciones Unidas, de 2012 ^50,51).

La desemejanza de valores puede crear grave tensión relacional entre los progenitores y sus descendientes adultos, que eventualmente podría inducir al distanciamiento o desapego recíprocos ^52). La juventud prolongada de los hijos conlleva la concomitante paternidad prolongada. Además de multitud de factores sociales que pueden influir ^53), el maltrato infantil tiene un componente hereditario. Específicamente, protagonizar comportamientos violentos por padres con psicosis y abuso de alcohol aumenta la probabilidad de que ocurran conductas violentas en sus hijos ^54). También parece claro el papel potencial causal del maltrato infantil en los trastornos depresivos, así como en las esquizofrenias y, entre los trastornos del neurodesarrollo, en el de hiperactividad con déficit de la atención ^55).

Por otro lado, “La Red Mundial de Ciudades y Comunidades Amigables con las Personas Mayores” fue promovida en 2010 por la Organización Mundial de la Salud -OMS-. Esto ha motivado la publicación en 2022 de la “Guía de Recomendaciones para la Participación de las Personas Mayores en la Red de Ciudades y Comunidades Amigables” por el Instituto de Mayores y Servicios Sociales del gobierno de España ^56). Tiene asimismo importancia el denominado: “Libro Verde Sobre el Envejecimiento; Fomentar la Solidaridad y la Responsabilidad entre Generaciones”, de la Comisión Europea, de 2021 ^57).

Lo cierto es que los entornos biológicos y domésticos, así como las interacciones pluridireccionales en la conducta de los involucrados, hacen complicado poder sacar conclusiones válidas en lo referente a la salud mental de generaciones distintas vinculadas. Cuando por parte de los adultos emergentes se perciba que el padre o la madre tienen “problemas” o trastornos psíquicos importantes, generalmente presentarán también tasas más altas de problemas mentales propios (58). En particular, la conducta de afrontamiento de los padres con trastornos mentales es un factor relevante para la salud mental de sus hijos ^59).

Las pruebas científicas sugieren que la exposición en la infancia a comportamientos parentales alienantes puede provocar impacto profundo en la salud mental posterior, lo que para los descendientes incluye trastornos de ansiedad y afectivos, entre otros (52,60). Se ha propuesto, en consecuencia, que los comportamientos alienantes de los progenitores deberían considerase una forma de violencia familiar ^61).

La alienación de los padres ocurre cuando el hijo menor de edad se alinee con uno de ellos y rechace injustificadamente al otro como resultado de los comportamientos del que aliena. Tales conductas alteran las creencias, percepciones y recuerdos del niño alienado sobre el ascendiente alienante (62). De otra parte, en concreto la exposición de los padres a la violencia durante su propia infancia y adultez se ha asociado con incremento de las dificultades emocionales, conductuales y escolares en sus propios hijos ^63).

Con respecto a los menores de edad de padres con trastornos mentales graves -TMGs- se han recomendado programas de adquisición de competencias parentales o de habilidades de crianza. Se entiende aquí por TMG el concepto que formuló el National Institute of Mental Health, EE. UU., en 1987. En los niños parece que estos programas mejoran su desarrollo, las conductas apropiadas para su edad, y los ajustes escolar y psicológico ^64).

En relación con la descendencia no hay pruebas suficientes para hacer recomendaciones concretas a los progenitores afectos de ciertas patologías mentales importantes ^65). Los TMGs afectan a múltiples generaciones, aunque ello está aún poco estudiado. Como complemento de lo referido en el primer subapartado de esta aportación, en una importante cohorte de sujetos en Suecia -Unión Europea-, el estatus social de las personas similares durante la infancia -el llamado grupo de pares- fue importante para la salud mental en la edad adulta, especialmente si los progenitores habían sufrido TMGs ^66).

Como venimos insistiendo, se acepta generalmente por la comunidad científica que los trastornos mentales aumentan el riesgo de desarrollo de psicopatología en la descendencia. En particular las familias de miembros con TMG experimentarán extensos impactos multidimensionales e intergeneracionales ^67). Para estas familias se han propuesto algunas intervenciones psicológicas, pero la calidad de las evidencias sobre sus resultados favorables es bastante baja ^68). No obstante, parece que las intervenciones dirigidas tanto a la psicopatología materna como a las interacciones madre-hijos podrían ser prometedoras para aliviar el riesgo de la transmisión psicopatológica temprana de los rasgos funcionales heredados, asumidos o imitados ^69).

En relación específica con las conductas agresivas se conocen suficientemente las consecuencias de la violencia parental-filiar. Sin embargo, la violencia alternativa filio-parental es un fenómeno cada vez más usual y poco asumido. El mejor modelo predictivo de ese último patrón incluye la mala autoconsideración académica y familiar, los estilos propios en la resolución de problemas y la perspectiva pesimista de los hijos ante cualquier dificultad ^68). En la violencia filio-parental se ha constatado la importancia del contexto de la crianza y las prácticas disciplinarias familiares particularmente severas ^70).

Para finalizar, en relación contextual con las políticas sanitarias en España, véanse las líneas estratégicas n.º 5: “Salud mental en la infancia y en la adolescencia”, y n.º 6: “Atención e intervención familiar”, de la vigente “Estrategia de Salud Mental del Sistema Nacional de Salud, Período 2022-2026” del Ministerio de Sanidad ^71). De otra parte, en toda la Unión Europea y desde 2014 se ha implicado en la cuestión intergeneracional el European Observatory on Health Systems and Policies, de la Oficina Regional de la OMS para Europa, Copenhague -Dinamarca, Unión Europea- ^72).